GMP-krav for API - spørgsmål og svar

Opdateret 27. maj 2016

Aktive stoffer (API), der bliver brugt til at fremstille humane og veterinære lægemidler, skal fremstilles efter GMP-reglerne (jf. ændringsdirektiverne 2001/83/EC og 2001/82/EC).

Dette krav blev implementeret i dansk lovgivning pr. 12. december 2005.


Hvad omfatter reglerne?

Lægemidler, der har en markedsføringstilladelse, er omfattet af kravet.

Det gælder også lægemidler, der bliver fremstillet eller indført med henblik på eksport.

Det vil sige, at lægemidlerne, kun kan frigives, når den indgående API er fremstillet i overensstemmelse med GMP-reglerne.

Reglerne gælder for både lægemidler til human og veterinær brug.


Hvad er et aktivt stof?

Et aktiv stof er det eller de virksomme stoffer i et lægemiddel.


Hvem er fremstiller af et aktivt stof (API)?

En fremstiller af et aktiv stof (API) er defineret i bekendtgørelse 1358 af 18. december 2012 § 3 nr. 8. Her står der kort, at fremstilleren er:

  • Den der fremstiller / indfører det aktive stof.
  • Den der pakker det aktive stof.
  • Den der ompakker / udpakker / opblander det aktive stof.
  • Den der etiketterer / ometiketterer / tillægsetiketterer det aktive stof.

En virksomhed, der i distributionskæden mellem API-producenten og lægemiddelfremstilleren KUN oplagrer og videresælger det aktive stof, er ikke fremstiller af det aktive stof.


Hvor finder jeg lovgrundlaget for audit af fremstiller af aktive stoffer (API)?

I bekendtgørelse nr. 1358 af 18. december 2012 om fremstilling og indførsel af lægemidler og mellemprodukter § 10 stk. 1 nr. 3 fremgår det, at fremstilleren af lægemidler skal sikre, at aktive stoffer, der anvendes som råvarer ved fremstilling af lægemidler og mellemprodukter, er fremstillet i overensstemmelse med god fremstillingspraksis (GMP) for aktive stoffer (API).

Lægemiddelstyrelsen stiller som krav, at lægemiddelfremstilleren auditerer fremstilleren af det aktive stof for at vurdere, om GMP-kravene for API efterleves.


Hvilken dokumentation skal der være, for at det aktive stof er fremstillet i henhold til GMP?

Lægemiddelfremstilleren skal ligge inde med auditrapporter på alle sine API-fremstillere (fremstilling, pakning, ompakning, opblanding, etikettering, ometikettering, tillægsetikettering).

Auditrapporterne vil blive inddraget ved Lægemiddelstyrelsens inspektioner hos lægemiddelfremstilleren.

En evaluering af API-fremstilleren baseret på spørgeskemaer, analyse- resultater eller anden form for certificering, så som EU-myndigheds GMP-certifikat, kan ikke tilvejebringe den samme sikkerhed for GMP som en audit på stedet hos API-fremstilleren.

Lægemiddelstyrelsen accepterer dog, at den ovenfor nævnte dokumentation indgår i en risikovurderingsstrategi for GMP-audit af API-fremstilleren, hvor f.eks. tidspunkt for næste audit fastsættes.


Hvem har ansvar for dokumentation af GMP for API?

Det er den, der har tilladelse til at fremstille, og dermed også EU-importøren fra et tredjeland, der er forpligtet til kun at frigive lægemiddelbatcher, hvor den indgående API er fremstillet efter GMP-reglerne.

Lægemiddelstyrelsen forventer derfor, at API-fremstilleren og evt. mellemhandlere har været auditeret/inspiceret.

Audit skal foretages efter "The Rules Governing Medical Products in the European Union Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use; Part II; Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials".

Fremstillere herunder Importører fra tredjelande forventes at opsætte et system for indhentning og vedligeholdelse af dokumentation for, at deres API-fremstillere/mellemhandlere efterlever GMP-reglerne.


Hvor dokumenterer lægemiddelfremstilleren, at aktive stoffer er fremstillet i henhold til GMP?

Lægemiddelfremstillerens sagkyndige person attesterer ved underskrift i frigivelsesregisteret, at også det aktive stof er fremstillet i henhold til GMP. Det betyder, at den sagkyndige persons underskrift omfatter en tilkendegivelse af, at audit af API-fremstilleren er foretaget.

Der kræves ikke separat underskrift i frigivelsesregisteret for, at aktive stoffer er fremstillet i henhold til GMP.


Hvad accepterer Lægemiddelstyrelsen af GMP-dokumentation for fremstillere af aktive stoffer?

GMP-auditrapporter fra egen eller 3.-parts audit, EU-myndigheds inspektionsrapport og/eller tilhørende GMP-certifikat. (Se: Hvilken dokumentation skal der være, for at det aktive stof er fremstillet i henhold til GMP?)

Lægemiddelstyrelsen accepterer, at lægemiddelfremstillere køber sig til auditrapporter. Der skal dog med alle auditrapporter kunne dokumenteres følgende: 

  • At auditøren er kvalificeret til at auditere. 
  • At auditøren er uafhængig af den virksomhed, der auditeres. 
  • At auditøren har kendskab til ”Regler for lægemidler gældende i det Europæiske Fællesskab bind 4, Part 2”.
  • At auditrapporten er fyldestgørende. Ved køb af en rapport accepteres et summary ikke.
  • At auditten er afsluttet med tilfredsstillende resultat.
  • At lægemiddelfremstilleren har kontrakt med auditøren.

Lægemiddelfremstilleren skal lave en dokumenteret vurdering af auditten af fremstilleren af det aktive stof, hvor lægemiddelfremstilleren vurderer, om fremstilleren af det aktive stof lever op til GMP-kravene, og om auditrapporten er dækkende, herunder om det stof, der vurderes er omfattet af audit rapporten.

Auditørens habilitet skal vurderes.

Ved anvendelsen af en audit-rapport fra 3.-part skal lægemiddelfremstilleren endvidere sikre sig, at auditten er afsluttet, og at opfølgningen er fyldestgørende.

Lægemiddelfremstilleren skal evaluere om et evt. anvendt klassificeringssystem for afvigelser er beskrevet. Det anbefales at en evt. klassificering følger det offentligt tilgængelige fra EU’s fælles retningslinjer for inspektion (Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information)

Er det muligt for en lægemiddelfremstiller at få adgang til en EU-myndigheds inspektionsrapport fra fremstilleren af et aktivt stof, kan denne anvendes til at udskyde egen audit på basis af en risikovurdering. (se: Hvilken dokumentation skal der være, for at det aktive stof er fremstillet i henhold til GMP?)

En audit er som udgangspunkt valid i 2 år. Væsentlige ændringer hos fremstilleren af den aktive råvare kan dog forkorte perioden.

Det er Lægemiddelstyrelsens erfaring at audit rapporter typisk mangler:

  • Hvilken API audit har dækket (inklusiv henvisning til evt. CEP eller DMF) 
  • Gennemgang af Product Quality Review (/Annual Product Review) 
  • Beskrivelse af rengøringsvalidering (særligt vigtigt for multipurpose-fabrikker) 
  • Ansvarsfordelingen mellem QA og produktionen (se EU GMP, part II, pkt. 2.2 og 2.3).


Er der aktive stoffer, der kræver tilladelse i henhold til § 39 i lægemiddelloven?

Det kræver tilladelse efter § 39 i lægemiddelloven at fremstille:

  • Biologiske stoffer.
  • Aktive stoffer, der er sterile.


Er der undtagelser fra reglerne om aktive stoffer?

For følgende lægemidler gælder reglerne om aktive stoffer ikke:

  • Lægemidler på specialudleveringstilladelse i Danmark.
  • Magistrelle lægemidler.
  • Lægemidler til kliniske forsøg, som ikke har en markedsføringstilladelse.


Hvad betyder det, at en fremstiller af et aktivt stof ikke er auditeret?

Eventuel manglende audit af fremstiller af et aktivt stof, vil som minimum medføre at lægemidler, der indeholder stoffet, kommer i karantæne ved inspektion, indtil fremstilleren af det aktive stof er auditeret og dokumentation for GMP overholdelse er opnået.


Hvornår skal audit i forbindelse med QP erklæringen ved variations ansøgninger være gennemført?

Det skal fremgå af QP erklæringen, at der er udført audit på det tidspunkt, hvor variationsansøgningen er indsendt. Der skal altid være udført en tilfredsstillende audit før et lægemiddel kan frigives.


Hvad er grundlaget for en inspektion, og hvad gives der påtaler efter?

Grundlaget for en inspektion af aktive råvarer er ”Regler for lægemidler gældende i det Europæiske Fællesskab bind 4, Part 2”.

Dette dokument er også kendt som ”Regler for lægemidler gældende i det Europæiske Fællesskab bind 4, Annex 18” eller: ”ICH guide Q7A” dog med tilføjelse af risk management.

Hvis der inden for et område er specielle regler i henhold til ”Regler for lægemidler gældende i det Europæiske Fællesskab bind 4”, vil disse også blive anvendt.


Vil alle fremstillere af aktive stoffer kunne bede om en inspektion?

Alle danske fremstillere af aktive stoffer vil kunne bede om inspektion fra Lægemiddelstyrelsen, også selvom det aktive stof kun eksporteres.

Ikke-danske virksomheder kan bede om inspektion fra Lægemiddelstyrelsen, hvis det aktive stof indgår i et lægemiddel markedsført i Danmark.

Lægemiddelstyrelsen vil når en anmodning om inspektion er modtaget skriftligt tage stilling til, om inspektion kan eller skal gennemføres.

Det gør vi ud fra en risikovurdering, hvor vi blandt andet vurderer følgende kriterier: 

  • Om det aktive stof er højpotent. 
  • Om det aktive stof er toksisk. 
  • Om det aktive stof anvendes i lægemidler til børn.
  • Om Lægemiddelstyrelsen har ressourcer til inspektion efter anmodning


Hvordan rekvirerer man en API-inspektion?

Man kan bede om en API-inspektion ved at sende en skriftlig ansøgning om inspektion med brev, e-mail eller fax til Lægemiddelstyrelsen.

I ansøgningen skal det fremgå, at virksomheden vil betale de omkostninger, der er forbundet med inspektionen, samt det gældende gebyr.

I anmodningen skal der opgives en kontaktperson til virksomheden samt dennes mail-adresse.

For virksomheder uden for EU skal ansøgningen indeholde en officiel invitation til inspektion fra firmaet, da Lægemiddelstyrelsens inspektører i mange tilfælde skal ansøge om visa til de pågældende lande.

Ansøgningen skal også indeholde oplysninger om, hvilket lægemiddel og hvilken lægemiddelfremstiller API leveres til.


Hvad koster det at få foretaget en inspektion af Lægemiddelstyrelsen?

Lægemiddelstyrelsen opkræver et gebyr for enhver rekvireret inspektion af fremstillere af aktive stoffer. Gebyret fastsættes årligt i ”Bekendtgørelse om gebyrer for lægemidler m.v.”, som kan findes under Love og bekendtgørelser på vores hjemmeside, eller på www.retsinfo.dk.


Hvem bliver faktureret for inspektionerne?

Hvis inspektionen er rekvireret af fremstilleren af det aktive stof, bliver denne faktureret for inspektionen.

Hvis inspektionen er initieret af Lægemiddelstyrelsen, vil omkostninger ved inspektionen blive opkrævet hos markedsføringsindehaveren af det relevante lægemiddel, hvor det aktive stof fra den inspicerede virksomhed, indgår.


Udsteder Lægemiddelstyrelsen en tilladelse (GMP-certifikat) efter inspektion?

Lægemiddelstyrelsen udsteder et GMP-certifikat senest 90 dage efter en inspektion under forudsætning af, at opfølgning på inspektionen er tilstrækkelig. Certifikatet vil være dateret med inspektionens sidste dato.

Hvis Lægemiddelstyrelsen ved inspektionen konkluderer, at re-inspektion er nødvendig, udsteder vi ikke GMP-certifikat. I dette tilfælde skal virksomheden søge om en ny inspektion.

I sådanne tilfælde udstedes en non-GMP erklæring, hvilket starter tilbagekaldelsessager.

Information om inspektionsresultater sendes til fællesskabsdatabasen, Eudra GMP.


Hvornår vil Lægemiddelstyrelsen inspicere fremstillere af aktive stoffer?

Lægemiddelstyrelsen kan kun foretage inspektion af aktive råvarer, hvis en af forudsætningerne, som er angivet i EMA's ”trigger”-dokument, er til stede (Doc. Ref. EMEA/INS/GMP/50288/2005).

Disse forudsætninger er:

  • at Lægemiddelstyrelsen finder inkonsistens i en ansøgning om markedsføring af et lægemiddel.
  • at andre EU-myndigheder, dvs. EU-kommissionen, EMEA, EDQM eller andre EU-medlemsstater beder Lægemiddelstyrelsen om at foretage inspektion.
  • at der er mistanke om, at ”Regler for lægemidler gældende i det Europæiske Fællesskab bind 4, Part 2” ikke anvendes hos fremstilleren af den aktive råvare.
  • at der har været gentagne reklamationer for et lægemiddel.
  • at der er foretaget tilbagekaldelse af et lægemiddel m.m. 
  • at fremstilleren af den aktive råvare har anmodet om inspektion. Her vil Lægemiddelstyrelsen dog lave en risikovurdering forud for en accept af anmodningen, jvf. ovenfor.


Vil Lægemiddelstyrelsen inspicere fremstillere af aktive stoffer med en fast frekvens?

Som udgangspunkt vil Lægemiddelstyrelsen ikke inspicere fremstillere af aktive stoffer med en fast frekvens, med mindre fremstillingen kræver en tilladelse efter § 39 i lægemiddelloven (biologiske eller sterile aktive stoffer).

Fremstillere af aktive stoffer kan anmode om en myndighedsinspektion, hvis de ønsker at få et GMP-certifikat.

Fik du svar på dine spørgsmål?

Beskriv, hvordan vi kan forbedre hjemmesiden.