Under generel anæstesi med propofol hos 16 patienter øger efedrin det bispektrale index > 60, uden at der samtidig ses signifikante ændringer i propofols plasmakoncentrationer, Takizawa D, Takizawa E et al, 2006.
]]>
Halveringstiden for tolbutamid indgivet i.v. påvirkes ikke af 1 uges antikoagulations behandling med henholdsvis warfarin eller phenprocoumon, hvorimod antikoagulationsbehandling med bishydroxycoumarin (dicoumarol) øger t½ for tolbutamid fra 4.9 til 17.5 timer, Skovsted L, Kristensen M et al, 1976. Et retrospektiv studie med sammenligning af 2 grupper diabetiske patienter i behandling med enten insulin eller tolbutamid og enten warfarin eller bishydroxycoumarin viste ingen forskel mellem tolbutamid og insulin på antikoagulationsbehandlingen, Poucher RL og Vecchio TJ, 1966.
Tolbutamid og phenprocoumon
Ingen interaktion i studiet refereret ovenfor, Skovsted L, Kristensen M et al, 1976.
Kolenda KD, Grille W et al, 1979 har sammenlignet 2 grupper diabetiske patienter i behandling med tolbutamid og phenprocoumon med en kontrolgruppe som kun var i behandling med tolbutamid. Der fandtes ingen forskel i serum tolbutamid koncentrationerne eller i t½ for tolbutamid. Der var ingen forskel i plasmakoncentration og halveringstiden af phenprocoumon efter et enkeltdosis i 12 diabetes-2 patienter behandlet med diæt og 10 patienter behandlet med tolbutamid, Heine P, Kewitz H et al, 1976.
Glibenclamid og phenprocoumon
Der var ingen forskel i plasmakoncentration og halveringstid af phenprocoumon efter en enkeltdosis i 12 diabetes patienter behandlet med diæt og 9 patienter behandlet med glibenclamid, Heine P, Kewitz H et al, 1976.
Suplerende litteratur: van Staa T, Abenhaim L et al, 1997, Burge MR, Schmitz-Fiorentino K et al, 1998, Christensen LK og Kristensen M, 1969, Hansen JM og Christensen LK, 1977 og Harder S og Thurmann P, 1996.
]]>Lane HY, Su KP et al, 1998 beskriver en skizofren patient, der får øget plasma clozapin ved gradvis seponering af phenobarbital. Facciola G, Avenoso A et al, 1998 finder, at plasma clozapin er signifikant lavere i gruppen der får en kombination af clozapin og phenobarbital i forhold til en gruppe, der får clozapin alene. Koncentrationen af norclozapin er ikke forskellig i de to grupper, hvorimod clozapin N-oxid koncentrationen er signifikant højere ved kombinationsbehandlingen. Forholdene norclozapin/clozapin og clozapin N-oxid/clozapin var signifikant højere ved kombinationsbehandlingen. Begge undersøgelser konkluderer, at interaktionen skyldes phenobarbitals induktion af CYP3A4 og CYP1A2. Specifikt induceres clozapins N-oxidation og demethylering.
Supplerende litteratur: Anderson GD, 1998; Kutt H og Louis S, 1972; Patsalos PN, 1994.
]]>Ved samtidig indgift af verapamil 240 mg dagligt i 6 døgn og en enkelt dosis risperidon 1 mg hos 12 raske forsøgspersoner, observerede Nakagami T, Yasui-Furukori N et al, 2005, at Cmax og AUC for risperidon steg med hhv. en faktor 1,8 og 2,0, mens halveringstiden forblev uændret. Foreslået mekanisme: hæmning af p-glykoprotein.
]]>12 raske forsøgspersoner modtog over 3 x 10 dage henholdsvis selegilin (transdermalt – 6 mg/24 t), olanzapin 5 mg og selegilin+olanzapin i varierende rækkefølger. Der observeredes ingen statistisk signifikante ændringer i farmakokinetiske parametre for, hverken selegilin eller olanzapin, ved samtidig behandling i forhold til monoterapi, Azzaro AJ, Ziemniak J et al, 2007b.
Selegilin og risperidon
12 raske forsøgspersoner modtog over 3 x 7 dage henholdsvis selegilin (transdermalt - 6 mg/24 t), risperidon og selegilin+risperidon i varierende rækkefølger. Der observeredes ingen statistisk signifikante ændringer i farmakokinetiske parametre, for hverken selegilin eller olanzapin, ved samtidig behandling i forhold til monoterapi, Azzaro AJ, Ziemniak J et al, 2007b.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser der beskriver interaktion mellem selegilin og de øvrige antipsykotika.
]]>Phenprocoumon og terbinafin
I et kohortestudie med patienter i behandling med et coumarin (acenocoumarol eller phenprocoumon) øgede samtidig behandling med terbinafin (49 patienter i behandling med peroral terbinafin og 29 i lokalbehandling) ikke risikoen for en øget antikoagulerende effekt (INR over 6), Visser LE, Penning-van Bees FJ et al, 2002.
Sulfamethizol hæmmer metabolismen af methotrexat, hvilket kan forstærke bivirkningerne af methotrexat. spc for sulfametizol, 2007
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere humane studier eller kasuistikker, som beskriver sulfamethizols påvirkning af methotrexat.
Ved samtidig indgift af indinavir 2400 mg/dag og ginseng 3 g/dag (adderet fra 3. dagen) gennem 14 dage hos 13 raske forsøgspersoner observeredes ingen signifikante ændringer i indinavirs farmakokinetiske parametre, Andrade ASA, Hendrix C et al, 2008.
]]>Hos en patient i behandling med metoprolol (100 mg) (Marraffa JM, Lang L et al, 2006) rapporteredes om svær ventrikulær bradycardi med en puls på 30 slag/min og atrieflimren, efter indtag af 2 tabletter dextropropoxyfen (200mg). Man mener ,at mekanismen er hæmning af metoprolols omsætning via CYP2D6.
Ved samtidig indgift af ascorbinsyre (1000 mg) i 7 dage og indinavir (800 mg*4) i løbet af dag 6 og 7 hos 7 raske forsøgspersoner observeredes fald i Cmax for indinavir på 20% (fra 10,3 til 8,2 µg*time/ml) og AUC med 14% (fra 26,4 til 22,7 µg*timer/ml). Indinavirs orale clearance og T½ var uændret, Slain D, Amsden JR et al, 2005.
]]>
Der er ikke lokaliseret andre referencer i litteraturen, der omhandler interaktioner mellem sulfonylurinstoffer og dipeptidyl peptidase-4 hæmmere, hvorfor en egentlig klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>Der er ikke lokaliseret yderligere litteratur omhandlende interaktion mellem ambisentan, bosentan eller sitaxsentan og antiviralia, proteasehæmmere og der er derfor ikke datagrundlag for at udtale sig om klasseeffekt.
]]>Hos 1 patient i langtidsbehandling med primidon og isoniazid (Sutton G og Kupferberg HJ, 1975) observeres stigning i serum koncentrationen af primidon på ca. 45%, mens serum koncentrationen af primidons aktive metabolit phenobarbital falder med ca. 12%. Der oberserveres ligeledes stigning i t1/2 for primidon på ca. 38%.
Mekanismen er hæmning af primidons omsætning i leveren.
Supplerende litteratur: Anderson GD, 1998; Kutt H og Louis S, 1972; Patsalos PN, 1994; Self TH, Chrisman CR et al, 1999.
]]>Ved kombinationsbehandling med tiagabin og carbamazepin ses i flere prospektive studier udført på både raske forsøgspersoner og patienter kraftig nedsættelse af AUC for tiagabin i forhold til kontrolpersonerne, Richens A og Gustavson L, 1993; Gustavson LE, Boellner SW et al, 1997. Tilsvarende konstateres stigning i clearance for tiagabin på ca. 67% ved samtidig indgift med carbamazepin hos epileptikere i forhold til kontrolgruppen pga. enzyminduktion i CYP3A4, Samara EE, Gustavson LE et al, 1998.
.
Der foreligger et klinisk studium udført på 38 schizofrene patienter i minimum 6 ugers fixeret haloperidol behandling (Huang HF, Jann MW et al, 1996) hvor buspiron blev adderet. Ændringer i plasma haloperidol koncentrationen (både AUC (undersøgt på 11 patienter) og steady-state niveauet (undersøgt på 27 patienter)) blev anvendt som effektmål. Hverken AUC eller t½ blev signifikant ændret som følge af kombinationsbehandlingen:Der sås ligeledes ingen signifikant ændring i steady state plasma koncentrationen af haloperidol.
Et åbent studie, hvor buspiron blev tilføjet til haloperidol behandling, fandt man efter 6 uger en signifikant forhøjelse i plasmakoncentrationen af haloperidol (15-122%) hos 6 ud af 7 patienter. Der blev ikke registreret nogen bivirkninger, Goff DC, Midha KK et al, 1991.
]]>
Supplerende litteratur: Callingham BA, 1993; Kooy A, Peters-Romeyn BM et al, 1993;Lippman SB og Nash K, 1990Ponto LB, Perry PJ et al, 1977.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktioner mellem irreversible MAO-hæmmere og SSRI.
]]>I en prospektiv undersøgelse ( Lai AA, Levy RH et al, 1978) omhandlende i alt 7 raske forsøgspersoner konstateres efter samtidig indgift af clonazepam og carbamazepin fald i serumkoncentrationen af clonazepam på ca. 29%, og stigning i clearance for clonazepam på ca. 41%, der skyldes enzyminduktion i leveren. I et forsøg (Sunaoshi W, Miura H et al, 1988) udført på 66 epileptikere (børn), som blev sammenlignet med en parallelgruppe på 188 børn konstateres ligeledes fald i serumkoncentrationen af clonazepam på ca. 26% i forhold til den sammenlignede gruppe. Mekanismen her er også enzyminduktion. Ved kombinationsbehandling med carbamazepin og clonazepam hos 4 patienter (Johannessen SI, Strandjord RE et al, 1977) konstateres ingen signifikante ændringer i serumkoncentrationen af carbamazepin.
]]>7 studier har undersøgt interaktion mellem diazepam og cimetidin. Fire studier viser nedsat clearance af diazepam med 28-42%, Klotz U og Reimann I, 1980a; Klotz U og Reimann I, 1980b; Klotz U og Reimann I, 1981; Andersson T, Andren K et al, 1990. To studier viser, at AUC for diazepam stiger med 20-76%, Gough PA, Curry SH et al, 1982; Locniskar A, Greenblatt DJ et al, 1986. Et studie viser, at koncentrationen af dizepam stiger med 57%, Greenblatt DJ, Abernethy DR et al, 1984a. 3 ud af 7 prospektive undersøgelser foretaget med henholdsvis diazepam og metabolitten desmethyldiazepam i enkelt dosis viser, at raske forsøgspersoner er mere sederet ved samtidig indgift af cimetidin i forhold til diazepam alene, Klotz U og Reimann I, 1980a; Klotz U og Reimann I, 1980b; Greenblatt DJ, Abernethy DR et al, 1984a.
Chlordiazepoxid og cimetidin
Undersøgelser viser, at clearance af chlordiazepoxid nedsættes signifikant med 57 - 64%, ved samtidig indgift af cimetidin. Undersøgelserne er dels foretaget med chlordiazepoxid som enkelt dosis og dels i steady state på raske forsøgspersoner, Desmond PV, Patwardhan RV et al, 1980; Patwardhan RV, Johnson RF et al, 1981.
Alprazolam og cimetidin
2 prospektive undersøgelser foretaget på raske forsøgspersoner viser, cimetidin nedsætter clearance af alprazolam med henholdsvis 37 og 42 %. AUC for alprazolam steady state øges 42 %, Abernethy DR, Greenblatt DJ et al, 1983; Pourbaix S, Desager JP et al, 1985.
Diazepam og ranitidin
3 prospektive undersøgelser viser, at ranitidin ikke påvirker diazepam signifikant, Klotz U, Gottlieb W et al, 1987; Klotz U, Reimann IW et al, 1983b; Abernethy DR, Greenblatt DJ et al, 1984.
Chlordiazepoxid og ranitidin
En enkelt prospektiv undersøgelse beskriver, at der ikke ses ændringer i chlordiazepoxids kinetik ved samtidig behandling med ranitidin, Kurowski M og Reim HG, 1986b.
Diazepam og nizatidin
Nizatidin ændrer ikke farmakokinetikken af diazepam i enkelt dosis, Klotz U, Gottlieb W et al, 1987.
Diazepam og famotidin
Famotidin ændrer ikke farmakokinetikken af diazepam indgivet iv, Locniskar A, Greenblatt DJ et al, 1986.
]]>Studierne Yoovathaworn KC, Sriwatanakul K et al, 1986 og Thithapandha A, 1989 beskriver stigninger i AUC for acetylsalisylsyre (12 % og 40 %) ved samtidig indtag af coffein. I begge undersøgelser stiger Cmax cirka 16 %. Der sås ingen ændringer i t½ eller clearence. Alle patienter får 650 mg acetylsalisylsyre sammen med 120 mg coffeincitrat, svarende til 60 mg coffein.
Yoovathaworn KC, Sriwatanakul K et al, 1986 rapporterer desuden om en enkelt patient får en 60 % stigning i plasma salicylat 2 timer efter indtag af kombinationen.
Zhang WY og Po AL, 1997 konkluderer i en reviewartikel sammenfattende studier af i alt 163 personer, at coffein ikke øger acetylsalisylsyres analgetiske effekt. Interaktionen kan dog have betydning ved profylaktisk blodfortyndende behandling med acetylsalisylsyre. Mekanismen er ukendt, men interaktionen skyldes at coffein øger biotilgængeligheden for acetylsalisylsyre.
Et randomiseret cross-over studie med 12 raske frivillige skal klarlægge biotilgængeligheden af aspirin ved co-administration med coffein, Dahanukar SA, Pohujani S et al, 1978. Forsøgspersoner fik indgivet 2 tabletter aspirin (300 mg) efterfulgt af en wash-out periode på 4 uger, hvorefter samme forsøg med 2 * 300mg aspirin co-administreret med 100 mg. coffein pulver. 9 ud af de 12 forsøgspersoner oplevede et fald af Tmax (93.33±6.73 min.) for aspirin i kombinationsbehandlingen mod et Tmax (200±13.46 min.) ved indgift af aspirin alene. Ligeledes oplevede de 9 forsøgspersoner en højere Cmax (47.00±1.96/L) for aspirin i kombinationsbehandlingen mod et Cmax (37.66±2.80/L) for aspirin alene.
Mulig mekanisme: Det formodes at indgift af coffein øger biotilgængeligheden af aspirin.
Supplerende litteratur; Huppe A og Janke W, 2001; Sawynok J og Yaksh TL, 1993; Granados-Soto V og Castaneda-Hernandez G, 1999; Carrillo JA og Benitez J, 2000b;
]]>Kasuistik Warren R, Vohra J et al, 1990 giver meddelelse om fatal hjertearytmi hos patient i kombinationsbehandling med sotalol og flecainid (100 mg x2 dgl.). Sotalol blev indgivet 4 timer efter sidste dosis flecainid. Initial sotaloldosis var 40 mg efterfulgt af yderligere 40 mg sotalol 2 timer senere. 3 timer efter sidste sotaloldosis fik patienten hjertestop og kunne ikke genoplives.
]]>4 prospektive undersøgelser viser, at ciprofloxacin øger AUC for coffein ca. 50 - 60 % og nedsætter clearance ca. 30 - 50 %. Mulig mekanisme: hæmning af omsætningen i leveren, muligvis via CYP3A og 1A2, Nicolau DP, Nightingale CH et al, 1995; Mahr G, Sorgel F et al, 1992; Staib AH, Stille W et al, 1987; Healy DP, Polk RE et al, 1989.
Coffein og ofloxacin
Der ses ingen ændringer i coffeins kinetik ved samtidig behandling med ofloxacin, Staib AH, Stille W et al, 1987.
]]>Hos en patient Valescia ME, Malgor LA et al, 2001 i behandling med atenolol, losartan og hydrochlorthiazid konstateres efter en uges kombinationsbehandling med orlistat stigning i patientens blodtryk fra normalt 120/80 mm Hg til 260/140 mm Hg. Mekanismen er muligvis nedsat absorption af antihypertensiva.
Et studie med raske forsøgpersoner finder ikke farmakokinetisk interaktion mellem orlistat og losartan. Om det forhøjede blodtryk skyldes nedsat absorption af losartan er således ganske uklart, Zhi J, Moore R et al, 2002a
]]>3 prospektive undersøgelser viser, at omeprazol nedsætter clearance for diazepam med 25-50 % og forlænger halveringstiden for diazepam med 20-50 %, der sandsynligvis skyldes hæmning af diazepams omsætning i leveren. Effekten er større hos hurtige omsættere end hos langsomme omsættere. Diazepam har et bredt terapeutisk område, og der skal således betydelige ændringer til i plasmakoncentrationen af diazepam førend, det påvirker den kliniske effekt Gugler R og Jensen JC, 1985; Andersson T, Cederberg C et al, 1990; Andersson T, Andren K et al, 1990.
Lansoprazol og diazepam
En prospektiv undersøgelse viser, at lansoprazol ikke påvirker enkelt dosis diazepam givet intravenøst Lefebvre RA, Flouvat B et al, 1992.
Pantoprazol og diazepam
En prospektiv undersøgelse viser, at pantoprazol ikke påvirker enkelt dosis diazepam givet intravenøst Gugler R, Hartmann M et al, 1996.
24 raske frivillige deltog i et randomiseret, dobbelt-blindet, 2-vejs crossover forsøg, Drewelow B, Schaffler K et al, 2010a. Forsøgspersonerne modtog 40 mg esomeprazol og pantoprazol en gang dagligt over 11 dage, og på 6. dagen blev der givet enkeltdosis intravenøs diazepam på 0.1 mg/kg. AUC for diazepam steg med 28 %, Cmax med 31.4 % og t½ med 41.1 % for esomeprazol gruppen i forhold til pantoprazol gruppen. Pantoprazol interagerer i langt mindre grad med enzymerne CYP2C19 og CYP3A4 i metabolismen af diazepam, i forhold til andre syrepumpehæmmere.
Esomeprazol og diazepam
I et dobbelt-blindt, randomiseret, placebo-kontrolleret, overkrydsningsstudie Andersson T, Hassan-Alin M et al, 2001, modtog 10 raske forsøgspersoner esomeprazol (30 mg) eller placebo i 9 dage. På dag 5 i hver periode administreredes en enkel dosis diazepam (0,1 mg/kg iv). PK-målinger viste en stigning i AUC (81%), et fald i clearance (45%), samt øget halveringstid (fra 43 til 86 timer) for diazepam ved co-administration med esomeparzol. Effekten skyldes sandsynligvis esomeprazol-medieret kompetitiv inhibering af CYP2C19.
24 raske frivillige deltog i et randomiseret, dobbelt-blindet, 2-vejs crossover forsøg, Drewelow B, Schaffler K et al, 2010a. Forsøgspersonerne modtog 40 mg esomeprazol og pantoprazol en gang dagligt over 11 dage, og på 6. dagen blev der givet intravenøs enkeltdosis af diazepam på 0.1 mg/kg. AUC for diazepam steg med 28%, Cmax med 31.4% og t½ med 41.1% for esomeprazol gruppen i forhold til pantoprazol gruppen. Myogene parametre, dermed bevægelseskoordineringen, var signifikant svækkede ved samtidigt indtag af esomeprazol og diazepam, sammenlignet med pantoprazol. Desuden virkede esomeprazol, ved samtidig indgift med diazepam, sederende i modsætning til pantoprazol. Esomeprazol kan hæmme metabolismen af diazepam, via enzymerne CYP2C19 og CYP3A4.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktioner med syrepumpehæmmere og benzodiazepiner tilhørende anxiolytika gruppen.
]]>Afsharian P, Mollgard L et al, 2005 rapporterer i en prospektiv cross-over studie med 8 non-Hodgkin lymphom patienter i standard CHOP behandling inkl. cyclophosfamid (CPA) (750mg/m2), at tillæg af ciprofloxacin (1000 mg + 500 mg) forårsager et fald i AUC for CPA's aktive metabolit (4-OH-CPA) på 32 % (fra 3,11 til 2,13 mg/l/t). AUC for CPA steg med 33 % (fra 243 til 322 mg h/L) mens clearance faldt med ca. 20% (fra 5,9 til 4,7 l/h).
Mulig mekanisme: ciprofloxacin hæmmer omdannelsen af den inaktive CPA til den aktive metabolit 4-OH-CPA via CYP450-enzymsystemet, hvilket medfører reduceret biotilgængelighed af 4-OH-CPA og dermed reduceret effekt af behandlingen.
Carlens S, Ringden O et al, 1998 fandt i et retrospektivt studie, at 5-års sandsynligheden for tilbagefald af sygdom, når ciprofloxacin blev indgivet samtidig med CPA var omkring 40 % sammenlignet med 24 % uden ciprofloxacin hos 306 knoglemarvstransplanterede leukæmi patienter.
]]>
I et udblindet studie med 10 forsøgspersoner (kvinder) undersøges en eventuel interaktion mellem acitretin og peroral antikonceptiva, Berbis P, Bun H et al, 1988. Acitretin er et teratogent præparat, hvorfor der kræves samtidig antikonceptiva hos fertile kvinder. I studiet får 3 af kvinderne kombinations-p-pille i normal dosis (levonorgestrel og ethinylestradiol), 6 kvinder får kombinations-p-pille i minimal dosis og 1 kvinde får et rent gestagent præparat svarende til mini-pillen (Levonorgestrel). Kvinderne opstartes på dag 26 i menstruationscyklus i 25-40 mg acitretin dagligt. Hos patienter i behandling med både levonorgestrel og ethinylestradiol sås lave eller uændrede værdier af serum-progesteron. Der konkluderes, at acitretin ikke påvirker suppression af ovulation. Deriomod sås en signifikant stigning i serum-progesteron hos patienten i behandling med levonorgestrel alene, og efter 3 cycli måtte patienten ophøre med acitretin på grund af risiko for manglende kontraceptiv effekt.
]]>Et prospektiv studie af 18 raske forsøgspersoner viser at 100 mg fluconazol dagligt øger AUC for 20 mg omeprazol ca. 6 gange og Cmax øges ca. 2,5 gange (Kang BA PMID 11932962). Den kliniske relevans heraf er usikker. Et andet studie at 12 raske personer finder ingen effekt af 20 mg omeprazol på fluconazols farmakokinetik (Zimmermann T, PMID 7820333).
Omeprazol og ketoconazol
En prospektiv undersøgelse viser, at ketoconazol hæmmer omsætningen af omeprazol via CYP3A4. Der ses en øget AUC for en enkelt dosis omeprazol hos langsomme omsættere (3 % af alle kaukasere) på 50 %, hos hurtige omsættere ses en stigning i AUC for omeprazol på ca. 30 % (Bottiger Y, Tybring G et al, 1997). Den kliniske effekt heraf er usikker.
Et andet studie af 9 raske førsøgspersoner fandt en reduktion af AUC for en enkelt dosis ketoconazole ( 200 mg.) på 80 % efter indtagelse af 60 mg. omeprazol på samme tidspunkt. Absorptionen af ketoconazol hæmmes pga. stigende pH i mavesækken ved samtidig indtagelse af omeprazol. (Chin TW, Loeb M et al, 1995)
Omeprazol og itraconazol
Et prospektiv studie viser, at absorptionen af itraconazol nedsættes ved samtidig behandling med omeprazol, idet AUC for enkelt dosis itraconazol nedsættes ca. 60 %. (Jaruratanasirikul S og Sriwiriyajan S, 1998a). I modsætning hertil finder et andet prospektiv studie af 15 raske forsøgspersoner ingen ændringer af farmakokinitikken for en enkelt itraconazol (400 mg) givet i kombination med 40 mg. omeprazol. Itraconazol blev givet i en oral opløsning. (Johnson MD, PMID12562722).
Omeprazol og posaconazol
En kasuistik beskriver en 58-årig patient i behandling for invasiv aspergillos med posaconazol, Alffenaar JW, van AS et al, 2009 Der observeres et fald i serum posaconazol niveauet efter tillægsbehandling med omezaprol (40 mg/d i 3 dage) fra 1.3 mg/L til ca. 0.8 mg/L. Under den kortvarige administration af omeprazol, observeredes ingen kliniske komplikationer. Mulig mekanisme: Det formodes, at syrepumpehæmmere, her omeprazol, nedsætter biotilgængeligheden af posaconazol.
Omeprazol og voriconazol
En prospektiv undersøgelse Wood N, Tan K et al, 2003 udført på 18 raske forsøgspersoner viser, at AUC og Cmax for flerdosis voriconazol steg med ca. 15% ved samtidig indgift af 40 mg omeprazol daglig i 10 dage. Mekanisme: hæmning af voriconazols omsætning i CYP3A4 i leveren.
Ifølge SPC for voriconazol øger 40 mg omeprazol dagligt Cmax og AUC for 400 mg voriconazol daglig med henholdsvis 15% og 41%. Der er ikke fundet behov for dosisjustering. Voriconazol øger Cmax og AUC for omeprazol med henholdsvis 116% og 280%. Mekanismen tilskrives hæmning af omeprazols omsætning i CYP2C19. Dosisreduktion af omeprazol anbefales.
Supplerende litteratur: Andren L, Andreasson A et al, 2007a; Albengres E, Le Louet H et al, 1998.
Voriconazol og lansoprazol
Enkelt tvivlsom kasuistik rapporterer om fatal dysrhythmi efter langtids behandling med voriconazol og flere andre medikamenter, bl.a. lansoprazol. Patienten var CYP2C19 heterozygot (metaboliserer CYP2C19 substrater hurtigere). Arytmi var ikke set ved tidligere behandling med voriconazol, men sås 26 dage efter opstart af coadministration af voriconazol og lansoprazol. Det er dog uklart hvorvidt bivirkningen kunne skyldes voriconazol alene. Tsubokura M, Miura Y et al, 2011
I et prospektivt studie (Backman JT, Olkkola KT et al, 1996) udført på 6 patienter, der sammenlignes med en kontrolgruppe, ses efter indgift af en enkeltdosis midazolam oralt i kombination med carbamazepin og phenytoin fald i AUC for midazolam på ca. 94% i forhold til kontrolgruppen. Cmax fandtes nedsat med ca. 93%, og t1/2 faldt med ca. 58% i forhold til kontrolgruppen. Der blev desuden observeret markant nedsat farmakodynamisk effekt. Mekanismen formodes at være induktion af midazolam omsætningen i CYP3A4 i tarm og lever, samt induktion af first-pass metabolismen. I undersøgelsen skelnes ikke mellem carbamazepin og phenytoins farmakokinetiske påvirkning af midazolams kinetik, og det er dermed ikke muligt at afgøre om carbamazepin og phenytoin påvirker midazolams kinetik i varierende grad.
Supplerende litteratur: Kutt H, 1984; Kutt H og Louis S, 1972; Riva R, Albani F et al, 1996; Winkler SR og Luer MS, 1998.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser, som beskriver interaktion mellem phenytoin og de øvrige benzodiazepiner, anxiolytika.
I et prospektivt studie (Kay L, Kampmann JP et al, 1985) udført på 20 patienter ses efter indgift af en enkeltdosis phenytoin iv. og flerdosis isoniazid en stigning i phenytoin-clearance på ca. 40%, og fald i halveringstiden på ca. 50%. I dette studie sås ingen forskel på langsomme og hurtige acetylatorer af isoniazid. Ud over isoniazid fik patienten også rifampicin og øgningen af phenytoin clearance skyldes sandsynligvis rifampicin. Der ses derfor ingen sikker interaktion mellem isoniazid og phenytoin.
Brennan RW, Dehejia H et al, 1970 fandt hos hurtige acetylatorer af isonazid ingen phenytoin intoksikering, mens der hos langsomme acetylatorer sås stigning i serumkoncentrationen af phenytoin på ca. 33% ved samtidig indgift af isoniazid.
I to respektive studier (Miller RR, Porter J et al, 1979; Kutt H, Brennan R et al, 1970) udført på patienter konstateredes ved kombinationsbehandling med phenytoin og isoniazid forhøjede serumkoncentrationer af phenytoin og symptomer på phenytoin intoksikering, der sandsynligvis skyldtes hæmning af phenytoinmetabolismen i leveren. Hos i alt 6 patienter (Witmer DR og Ritschel WA, 1984; Johnson J og Freeman HL, 1976; Avasthi R og Jain AP, 1989; Yew WW, Lau KS et al, 1991; Geering JM, Ruch W et al, 1974) konstateredes desuden symptomer på phenytoin intoksikering ved kombinationsbehandling med isoniazid.
Supplerende litteratur: Grange JM, Winstanley PA et al, 1994a; Kutt H, 1984; Kutt H og Louis S, 1972; Riva R, Albani F et al, 1996; Self TH, Chrisman CR et al, 1999; Winkler SR og Luer MS, 1998.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver fosphenytoins påvirkning af isoniazid.
]]>En enkelt undersøgelse (Dockens RC, Greene DS et al, 1996) viser, at AUC for digoxin steg med ca. 15% ved samtidig behandling med nefazodon i forsøgspersoner. Den øgede serumkoncentration har formentlig ingen klinisk effekt.
]]>Ved samtidig indgift af en enkeltdosis ciprofloxacin (750 mg) og lanthanum (3 x 1 g daglig) i 7 dage (How PP, Fischer JH et al, 2007) hos 12 patienter observeres fald i AUC for ciprofloxacin på 54% og Cmax på 56%. T1/2 forblev uændret. Mulig mekanisme: chelatdannelse i tarmen.
]]>
50-90 % af quinidin metaboliseres via CYP3A4. Undersøgelser viser, at cimetidin øger serumkoncentrationen for enkeltdosis quinidin med 21 - 50 %. Halveringtiden forlænges med 20 - 55 % og peroral clearance af quinidin nedsættes med ca. 30 % (Hardy BG og Schentag JJ, 1988; Kolb KW, Garnett WR et al, 1984a; MacKichan JJ, Boudoulas H et al, 1989; Hardy BG, Zador IT et al, 1983) Den renale clearance er uændret ifølge MacKichan JJ, Boudoulas H et al, 1989.
Karakteristisk for alle undersøgelser er, at den øgede serum-quinidinkoncentration ikke medfører farmakodynamiske ændringer. Øget serumkoncentration af quinidin kan dog medføre øget risiko for arytmier pga. quinidins snævre terapeutiske bredde. MacKichan JJ, Boudoulas H et al, 1989 viser, at pulsen stiger fra 67-73 slag per minut, medens der ikke ses ændringer i blodtrykket. Hardy BG, Zador IT et al, 1983 finder ikke signifikante stigninger i Q-Tc og Q-T intervallerne på 28% og 51 %, ved samtidig indgift af enkeltdosis quinidin og cimetidin. En kasuistik beskriver øget serum-quinidinkoncentration ved samtidig behandling med cimetidin, Farringer JA, McWay-Hess K et al, 1984a.
Quinidin og ranitidin
En kasuistik beskriver, ved samtidig indgift af steady-state ranitidin og quinidin øgede bivirkninger i form af ventriculær bigemini hos patient med iskæmisk hjertesygdom og myokardieinfarkt, uden at der samtidig konstateres ændringer i quinidins kinetik (Iliopoulou A, Kontogiannis D et al, 1986a).
Supplerende litteratur: Anderson JR og Nawarskas JJ, 2001; Shinn AF, 1992; Somogyi A og Muirhead M, 1987a.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver H2-antagonisterne famotidins og nizatidins påvirkning af quinidin.
]]>
Gammans RE, Pfeffer M et al, 1987 undersøgte interaktionen mellem cimetidin og buspiron i et farmakokinetisk studie på 10 raske mandlige personer. De fandt en begrænset, men signifikant (P<0,05), stiging i Cmax værdien for den aktive metabolit (1-PP) af buspiron på 31%. Stigningen blev vurderet til ikke at have nogen klinisk betydning.
]]>Der er ikke fundet yderligere litteratur omhandlende interaktioner mellem integrase-hæmmere og opioider.
]]>I en prospektiv undersøgelse undersøgtes peakkoncentrationer af carbamazepin hos patienter i behandling med carbamazepin efter 5-12 ugers behandling med vigabatrin i doser på 1-3 g/dag, Jedrzejczak J, Dlawichowska E et al, 2000. Blodprøver blev taget 6 timer efter morgendosis (peak), carbamazepinkoncentrationen steg 21% fra 9,41 mikrog./ml til 11,31 mikrog./ml. Blandt 67% af patienterne var der en mere end 10% stigning i carbamazepinkoncentrationen (gennemsnit 24%), Jedrzejczak J, Dlawichowska E et al, 2000. Der fandtes en negativ korrelation mellem det initiale carbamazepinnivau og ændringen i carbamazepinkoncentrationen, Jedrzejczak J, Dlawichowska E et al, 2000.
Talrige andre studier (deriblandt blindede, placebokontrollerede studier) har imidlertid ikke kunnet påvise en effekt af vigabatrin på omsætningen af carbamazepin, Rimmer EM og Richens A, 1984; Browne TR, Mattson RH et al, 1987; Luna D, Dulac O et al, 1989; Tassinari CA, Michelucci R et al, 1987; Gram L, Klosterskov P et al, 1985; Dalla BB, Fontana E et al, 1995.
Ved samtidig indgift af 150 mg terbinafin i 6 dage og en enkelt dosis paroxetin (20 mg) hos 12 raske forsøgspersoner Yasui FN, Saito M et al, 2007 observeres en stigning i Cmax for paroxetin med en faktor 1,9 og en stigning i AUC (0-48timer) med en faktor 2,5. Mekanisme: hæmning af paroxetins omsætning i CYP2D6 i leveren.
]]>Ochs HR, Greenblatt DJ et al, 1983 undersøgte 6 raske frivillige, der i et randomiseret cross-over design blev behandlet med triazolam 0,5 mg x 1 alene eller forudgået af 3 dages behandling med isoniazid 90 mg x 2. Under kombinationsbehandlingen steg t 1/2 signifikant fra 2,5 til 3,3 timer (ca. 30%) og AUC signifikant ca. 50%, mens den beregnede orale clearance faldt ca. 40% (ikke signifikant), formentlig pga. at isoniazid hæmmer leverens kapacitet for oxidation af triazolam.
Supplerende litteratur: Bailey L, Ward M et al, 1994; Chouinard G, Lefko-Singh K et al, 1999; Giacalone VF, 1992; Grange JM, Winstanley PA et al, 1994a; Self TH, Chrisman CR et al, 1999.
]]>I et studie med 8 forsøgspersoner sås forlænget halveringstid fra 2,39 til 3,59 ved dosering af diazepam og ibuprofen kl. 22 i forhold til ibuprofen alene, og clearance blev reduceret med en tredjedel om natten. Ved dosering kl. 10 sås ingen forskel i halveringstid og clearance. Dette kan skyldes døgnvariation i leverens proteinproduktion og/eller i proteinbindingen af de to stoffer om natten, Bapuji AT, Rambhau D et al, 1999.
Diazepam og indomethacin
Ved kombinationsbehandling med diazepam og indomethacin hos 119 raske forsøgspersoner (Nuotto E og Saarialho-Kere U, 1988) konstateres ingen signifikante farmakodynamiske interaktioner i forhold til en kontrolgruppe.
Der er ikke lokaliseret yderligere litteratur der beskriver interaktion mellem nevirapin og de øvrige antimykotika, azoler.
]]>Hos 4 HIV-patienter i kombinationsbehandling med med zidovudin og quinin observeres ingen påvirkning af zidovudins farmakokinetik, Kornhauser DM, Petty BG et al, 1989.
Zidovudin og pyrimethamin
I et studie omhandlende 11 HIV-positive patienter fandt man ingen forskel i zidovudins farmakokinetik før og efter 3 ugers behandling med pyrimethamin, Jacobson JM, Davidian M et al, 1996. Mange patienter måtte udgå af studiet på grund af bivirkninger, Jacobson JM, Davidian M et al, 1996.
Supplerende litteratur: de Maat MM, Ekhart GC et al, 2003.
]]>Ved samtidig indgift af phenobarbital og levetiracetam hos 7 patienter (Otoul C, De Smedt H et al, 2007) observeres ingen statistisk signifikante ændringer i phenobarbitals kinetik.
Et retrospektivt studium finder 24% mindre AUC for levitiracetam hos 436 patienter i kombinationsbehandling med enzym-inducerende antiepileptika (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og primidon) i forhold til 28 patienter i kombinationsbehandling med ikke-enzym-inducerende antiepileptika (gabapentin, lamotrigen, vigabatrin). Det konkluderes at den mindre ændring næppe er klinisk relevant, Perucca E, Gidal BE et al, 2003.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret referencer omhandlende interaktioner mellem sevelamer og phenprocoumon eller mellem lanthanum og coumariner. Interaktioner gældende for warfarin formodes dog også at gælde for phenprocoumon
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver hjertestimulerende midlers påvirkning af tricyckliske antidepressiva.
]]>Ved samtidig indgift af en enkeltdosis omeprazol (40 mg) og flerdosis p-piller (ethinyløstradiol/levonorgestrel) hos 10 raske forsøgspersoner konstateres en stigning i omeprazols AUC på 38% og en forlængelse af omeprazols halveringstid på 40%, Palovaara S, Tybring G et al, 2003a.
Hos kvinder i behandling med lavdosis p-piller observeres en stigning i ratioen mellem omeprazol/hydroxyomeprazol i plasma på en faktor 2 (fra 0,48 til 1,04), Laine K, Tybring G et al, 2000.
Mekanisme: hæmning af omeprazols omsætning i CYP2C19. Ændringen i omeprazols kinetik vurderes dog ikke klinisk relevant.
Lansoprazol og østrogen eller gestagen
I et interaktionsstudie behandles 24 kvinder med 30 μg ethinylestradiol/0,15 mg levonorgestrel og lansoprazol 60 mg/dag eller placebo. Der ses ingen signifikant ændring af Cmax eller AUC ved samtidig administration med lansoprazol i forhold til placebo, Fuchs W, Sennewald R et al, 1994.
]]>Ved samtidig indgift af irinotecan (30 minut i.v. infusion 70 mg/m2) og capecitabin (2000 mg/m2 daglig) hos 10 colon cancer-patienter (Czejka M, Schueller J et al, 2005) observeres ingen statistisk signifikante ændringer i irinotecans kinetik. Dog sås et mindre fald i plasmakoncentrationen for SN-38 (irinotecans toksiske metabolit) de første 3 timer efter irinotecan-infusion. Ved samtidig indgift af irinotecan (75 - 115 mg/m2) og capecitabin (1500 - 2000) hos 47 patienter (Goel S, Desai K et al, 2007b) observeres ingen statistisk signifikante ændringer i irinotecans kinetik.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver cystostatika, antimetabolitters påvirkning af cytostatika, toposiomerasehæmmere.
]]>Valescia ME, Malgor LA et al, 2001 beskriver tre patienter i antihypertensiv behandling med hhv. 1) atenolol, losartan og hydrochlorthiazid, 2) amlodipin og enalapril samt 3) enalapril og losartan. Efter hhv. 1 uge, 2 mdr og 1 uges kombinationsbehandling med orlistat udvikler alle blodtryksstigning, patient nr. 1 helt op til 260/140 mm Hg fra normalt 120/80 mm Hg. Hos patient 1 fandt man en positiv rechallenge efter succesfuld seponering af orlistat. Mekanisme ukendt.
Orlistat og furosemid
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis furosemid og flerdosis orlistat hos 8 raske forsøgspersoner (Weber C, Tam YK et al, 1996) observeres forlængelse af halveringstiden for furosemid med 18% (fra 1,4 til 1,7 timer), hvilket ikke vurderes klinisk relevant.
Mekanisme: ukendt.
Supplerende litteratur: Balis FM, 1986.
]]>Der er ikke lokaliseret yderligere prospektive undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver carboplatins påvirkning af aminoglycosider.
]]>Hos 26 nyretransplanterede patienter i behandling med ciclosporin A, methylprednisolon og mycophenylsyre observeredes i forbindelse med langsom udtrapning af methylprednisolon tilsvarende højere plasma koncentrationer af den aktive mycophenylsyre metabolit MPA og lavere clearance af MPA trods stabil nyrefunktion. Hos en kontrolgruppe på 12 nyretransplanterede patienter i fortsat behandling med ciclosporin A, methylprednisolon og mycophenylsyre fandtes signifikant lavere AUC for MPA end i gruppen, der udtrappedes til to-stofs-behandling, Cattaneo D, Perico N et al, 2002
]]>Ved samtidig indgift af doxorubicin (45 + 60 mg/m2) og hyaluronsyre hos 8 patienter (Rosenthal MA, Gibbs P et al, 2005) observeres ingen statistisk signifkante ændringer i AUC, Cmax og T1/2, CL eller Vd for hyaluronsyre.
]]>
I et andet studie med 8 raske forsøgspersoner indgives 250 ml grapefrugtjuice eller 250 ml vand 3 gange daglig i 5 dage (Ueda N, Yoshimura R et al, 2009). På 6. dag gives der 75 mg sertralin til forsøgspersonerne med 250 ml grapefrugtjuice eller 250 vand 2 gange daglig. Som følge af behandling med grapefrugtjuice ses en stigning af sertralins Cmax med en faktor 1,7 (17,6-29,3 ng/ml (P=0,003)) og en stigning af AUC med en faktor 2,0 (402,0-820,5 ng/ml (P=0,002)).
Mulig mekanisme: Sertralin metaboliseres blandt andet af CYP3A4 og grapefrugtjuice hæmmer CYP3A4 i tarmen.
Hos en parkinson patient (Christensen J, Dupont E et al, 2002) konstateres efter kombinationsbehandling med cabergolin og itraconazol stigninger i serum koncentrationen af cabergolin med ca. 300 % (fra 350 til 750 ng/l). Efter ophør med itraconazol forbliver patientens plasma cabergolin niveau forhøjet i ca. en uge (> 200%). Ved sammenligning med to Parkinson patienter som ikke behandles med itraconazol, konstateres markant lavere cabergolin plasma koncentrationer hos disse to patienter. Det forøgede plasma koncentrations af cabergolin viser sig også ved, at patienten tilsyneladende oplever forbedret effekt af sin antiparkinson behandling ved kombinationsbehandling med itraconazol.
Hos en anden patient Christensen J, Dupont E et al, 2002) observeres symptomer som tegn på carbegolin forgiftning (hyperkinisi) efter 3 dages kombinationsbehandling med cabergolin og itraconazol. Patientens cabergolin dosis reduceres, men på trods af dette oplever patienten en betydelig bedring i sine vanlige parkinsonsymptomer, og denne effekt reduceres gradvist efter ophørt itraconazol-behandling. Mekanismen er sandsynligvis hæmning af cabergolins omsætning i CYP3A4 i leveren.
Supplerende litteratur: Albengres E, Le Louet H et al, 1998; Venkatakrishnan K, von Moltke LL et al, 2000.
]]>11 patienter med en tumordiagnose deltog i et kohorte studie, Quintela-Fandino M, Le TC et al, 2010. Hver patient modtog sorafenib, 400 mg p.o to gange daglig, i en 1 uge. Derefter blev der tilføjet 150 mg p.o erlotinib dagligt i 28 dage. Der fandtes ingen statistisk signifikante ændringer i de farmakokinetiske variable af sorafenib.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere artikler, der omhandler en evt. interaktion mellem erlotinib og øvrige proteinkinasehæmmere, hvorfor en egentlig klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret referencer omhandlende interaktioner med ascorbinsyre og noradrenalin, adrenalin, dopexamin, isoprenalin og dopamin.
]]>Bivirkninger relateret til carbamazepin opstod i en gruppe selekterede patienter (Sisodiya SM, Sander JW et al, 2002) efter introduktion af levetiracetam. Der fandtes intet ændring i serumkoncentration af carbamazepin, hvorfor interaktionen formentlig er dynamisk. Koncentrationen af levetiracetam blev ikke målt. Ved samtidig indgift af carbamazepin og levetiracetam hos 37 patienter (Otoul C, De Smedt H et al, 2007b) observeres ingen statistisk signifikante ændringer i carbamazepins kinetik.
Levetiracetam og oxcarbazepin
Ved samtidig indgift af carbamazepin og levetiracetam hos 9 patienter (Otoul C, De Smedt H et al, 2007b) observeres ingen statistisk signifikante ændringer i oxcarbazepins kinetik.
Supplerende litteratur: Anderson GD, 1998; Ketter TAx, Post RM et al, 1991; Spina E, Pisani F et al, 1996.
]]>Ved samtidig indgift af aluminiumhydroxid og levothyroxin hos 5 hypothyroide patienter (Liel Y, Sperber AD et al, 1994) rapporteres om en stigning i serumthyreotripin (TSH) koncentrationen med en faktor 3 (fra 2,62 til 7,19 mU). Mekanismen er muligvis nedsat absorption af levothyroxin.
Hos en hypothyroid patient (Sperber AD og Liel Y, 1992), som var euthyroid på en fast dosis levothyroxin (langtidsbehandling), rapporteres om øget serumthyrotropin (TSH) niveau efter indgift af et aluminiumsholdigt antacida.
Levothyroxin og calcium
Ved samtidig indgift af 1000 µg levothyroxin og 2 gram calcium hos 7 raske forsøgspersoner (Singh N, Weisler SL et al, 2001) rappporteres om nedsat T4 absorption til 579 µg (57,9% af indgivet dosis) og nedsat serum thyroxinniveau. Et prospektivt studie omhandlende 20 hypothyroide patienter (Singh N, Singh PN et al, 2000), viste at indtag af 1200 mg calciumcarbonat daglig sammen med fortsat stabil levothyroxinbehandling øgede gennemsnitlige TSH-værdier fra 1,6 mIU/L ved start af forsøget, til 2,7 mIU/L under behandling med calciumcarbonat. Efter ophør med calciumcarbonat faldt TSH igen til 1, 4 mIU/L(P=0,008). Mekanismen formodes at være nedsat absorption af levothyroxin.
Hos 3 patienter (Schneyer CR, 1998) rapporteres om stigning i serum TSH-niveauet ved samtidig indgift af levothyroxin og calcium.
En patient med velkontrolleret hypothyroidisme (TSH = 2 mIU/L) påbegynder behandling med calcium (2,5 g/dag), som indtages samtidig med levothyroxin (88 µg). Herefter viser patienten tegn på hypothyroidisme med forhøjet TSH (9,8 mIU/L) og fald i serumthyroxin. Dosis af levothyroxin øges, og patientens symptomer forbedres, og TSH falder. Patienten stopper med at tage calcium, hvilket mindsker TSH for meget og levothyroxin-dosis sættes til samme dosis, som patienten fik før calcium-behandlingen startede. TSH bliver da igen normal, Mazokopakis EE, Giannakopoulos TG et al, 2008.
Supplerende litteratur: Mersebach H, Rasmussen AK et al, 1999; Csako G, McGriff NJ et al, 2001; Neafsey PJ, 2004a.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver antacidas påvirkning af thyreoideahormoner.
]]>
Supplerende litteratur: Anderson GD, 1998; Kutt H og Louis S, 1972; Patsalos PN, 1994.
]]>
Acitrenin og phenprocoumon
I et forsøg blev 10 raske forsøgspersoner før forsøgsstart stabiliseret på phenprocoumon. Fra dag 1 blev phenprocoumon dosis holdt stabil. Dagligt fra dag 18 til 28 blev der yderligere adm. 50 mg acitretin. Forsøget igennem steg Prothrombin-kompleks aktiviteten let men jævnt fra 19 +/- 1% på dag 10 til 22 +/- 1% på dag 18 til 24 +/- 4% på dag 28 og 27 +/- 4% på dag 38. Det blev konkluderet, at disse stigninger ikke var grundet acitretin coadministration og at acitretin ikke påvirkede phenprocoumons effekt signifikant . Hartmann D, Mosberg H et al, 1989
]]>
I en undersøgelse af 10 raske personer så man en signifikant stigning i AUC for enkelt dosis digoxin på 10 % ved samtidig indgift af omeprazol. Forfatterne vurderede dog, at dette ikke ville være klinisk betydende for hovedparten af patienter, Oosterhuis B, Jonkman JH et al, 1991. Cohen AF, Kroon R et al, 1991 undersøgte 6 raske personer for urinekskretion af digoxin efter indgift af omeprazol og viste en signifikant stigning på 13,4%. Forfatterne konkluderer at der muligvis er en øgning af biotilgængelighed af digoxin ved samtidig indtag af omeprazol.
En enkelt kasuistik rapporterer om digoxinintoksikation hos en kvinde, som havde fået samme digoxindosis i 6 år med stabile serumværdier. Efter at have taget omeprazol i 3 mdr blev hun indlagt med symptomer på digoxinforgiftning og forhøjede serumdigoxin-værdier. Der var ikke opstartet anden ny medicin i perioden, Kiley CA, Cragin DJ et al, 2007.
Digoxin og pantoprazol
En enkelt prospektiv undersøgelse af 18 personer viste, at pantoprazol hverken påvirkede AUC eller Cmax for digoxin. Der sås ingen farmakodynamiske ændringer, Hartmann M, Huber R et al, 1995.
Digoxin og rabeprazol
I en undersøgelse af 19 raske forsøgspersoner sås en øgning af AUC på 19% og Cmax på 29%. Ved skift fra en anden protonpumpehæmmer til rabeprazol sås ikke signifikant øgning i serumkoncentrationer af digoxin, Le GH, Schaefer MG et al, 2003.
Supplerende litteratur: Pauli-Magnus C, Rekersbrink S et al, 2001.
]]>Hos insulin afhængige diabetikere ses større blodsukkerfald under fysisk udfoldelse under behandling med beta-blokkere sammenlignet med placebo, Simonson DC, Koivisto V et al, 1984.
I undersøgelser over respons efter i.v. insulin til 7 diabetikere (Lager I, Blohme G et al, 1979) og 6 raske personer (Abramson EA, Arky RA et al, 1966) så man ingen ændring i hastigheden eller graden af blodsukkerfaldet efter behandling med propranolol eller metoprolol, men man så en signifikant langsommere stigning i blodsukkeret efter propranolol end efter med den beta-1 selektive metoprolol. Dog viste en undersøgelse af elleve raske mandlige forsøgspersoner,hvor man sammenlignede effekten på blod glucose niveauet efter fire insulininducerede hypoglykæmiske episoder – en kontrol og en efter behandling med hver af de tre betablokkere propranolol, metoprolol og acebutolol, at alle tre betablokkere signifikant potenserede den initielle hypoglykæmiske effekt som insulin har og propranolol og metoprolol forsinkede normalisering af blod glucose niveauet. Alle tre stoffer reducerede hjertefrekvensen samt reducerede eller fjernede den takykardi som den hypoglykæmiske tilstand havde forårsaget (Newman RJ, 1976).
Mekanismen er formentlig bl. a. en blokering af adrenalins nedsættelse af glukoseforbruget (Kleinbaum J og Shamoon H, 1984). Tilsvarende findes ved sammenligning mellem de beta-1 selektive betablokkere atenolol (Deacon SP og Barnett D, 1976) og betaxolol (Saunders J, Gomeni R et al, 1981) og den uspecifikke propranolol, en langsommere stigning i blodsukkeret efter propranolol .
Den subjektive fornemmelse for hypoglykæmi sløres ikke af hverken uspecifikke eller beta-1 specifikke beta-blokkere, men optræder først ved lavere blodsukkerværdier ved de non-selektive betablokkere (3.3 mmol plasmaglukose mod 4.4 mmol uden betablokade), Hirsch IB, Boyle PJ et al, 1991a.
De hypoglykæmiske symptomer i form af bleghed og især svedtendes er mere udtalte under betablokade (Abramson EA, Arky RA et al, 1966; Deacon SP og Barnett D, 1976), men de optræder, som nævnt, først ved et lavere blodsukker (Hirsch IB, Boyle PJ et al, 1991a).
Supplerende litteratur: Shorr RI, Ray WA et al, 1997a; Wiernsperger N og Rapin JR, 1995.
]]>
Propranolol og metoprolol nedsætter clearance af lidocain. Kvantitativt drejer det sig om stigninger i plasmakoncentration af lidocain på 30-40 % og et tilsvarende fald i lidocainclearance, Branch RA, Shand DG et al, 1973; Ochs HR, Carstens G et al, 1980; Svendsen TL, Tango M et al, 1982; Schneck DW, Luderer JR et al, 1984; Conrad KA, Byers JM et al, 1983; Bax ND, Tucker GT et al, 1985 og Tucker GT, Bax ND et al, 1984.
Pindolol , som er en ikke-specifik betablokker med intrinsic aktivitet påvirker dog ikke lidocainclearance signifikant, Svendsen TL, Tango M et al, 1982.
Supplerende litteratur: Park BK, 1984; Wood AJ og Feely J, 1983.
]]>Der er ikke lokaliseret prospektive undersøgelser/kasuistikker omhandlende interaktioner med lidocain og acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, oxprenolol, tertalolol og timolol.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktioner mellem modafinil og benzodiazepiner tilhørende hypnotikagruppen.
]]>Da begge stoffer metaboliseres via CYP3A4, kan en kompetitiv hævning af ciclosporins omsætning forårsaget af sibutramin være en mulig mekanisme.
Patienen var forud for behandling med sibutramin imidlertid i behandling med orlistat. Orlistat er, i modsætning til sibutramin, et fedt-malabsorptiva, og vides at nedsætte absorptionen af det lipofile ciclosporin i tarmen. Tidsintervallet mellem orlistat- og sibutramin-behandlingen er ikke oplyst i artiklen. Det kan derfor ikke udelukkes, at den observerede stigning i ciclosporins dalværdi, skyldes seponeringen af orlistat og ikke en egentlig farmakokinetisk interaktion mellem ciclosporin og sibutramin.
]]>
Ved samtidig indgift af flerdosis diclofenac (100 mg daglig) og enkeltdosis quinidin (200 mg) hos 6 raske forsøgspersoner observeredes ingen ændringer i quinidins farmakokinetiske parametre, bortset fra at partiel clearance af quinidin (via N-oxidation) blev reduceret med 27%, Damkier P, Hansen LL et al, 1999a.
I et in vitro forsøg med humane levermikrosomer fandtes ingen påvirkning af quinidins metabolisme, men 6-folds forøgelse af dannelsen af 5-hydrodiclofenac i forhold til kontroller, Ngui JS, Tang W et al, 2000.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver typiske antipsykotiskas påvirkning af lithium.
]]>12 raske frivillige deltog i et randomiseret cross-over studie, hvor de indtog 200 ml grapefrugt juice eller vand i 5 dage, Nieminen TH, Hagelberg NM et al, 2010a. På 4. dagen fik de 10 mg oxycodon p.o.
Grapefrugt juice øger AUC med 67 %, Cmax med 48 % og t½ forlænges 1.2 fold. AUC af metabolitterne; noroxycodon og noroxymorphon faldt med 44 % og 45 %, henholdsvis. Der sås stor variation blandt patienterne, men der forekom moderate ændringer i farmakodynamikken.
Mekanisme: Grapefrugtjuice hæmmer metaboliseringen af oxycodon via CYP3A4 enzymet.
]]>Der er ikke lokaliseret yderligere litteratur vedrørende evt. interaktion mellem grapefrugtjuice og opioider, hvorfor en egentlig klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>Ved samtidig indgift af flerdosis lamotrigin og primidon hos 20 patienter (Jawad S, Yuen WC et al, 1987) faldt lamotrigins halveringstid fra normalt 24-30 timer ned til ca. 14 timer.
Lamotrigin og phenobarbital
I et retrospektivt studie (May TW, Rambeck B et al, 1996) blev der fundet en lavere lamotrigin serumkoncentration hos patienter i kombinationsbehandling med phenobarbital, sammenlignet med koncentrationen hos patienter i lamotrigin monoterapi (0,52 versus 0,99).
Supplerende litteratur: Berry DJ, Besag FM et al, 2002; Anderson GD, 1998; Hachad H, Ragueneau-Majlessi I et al, 2002; Kutt H og Louis S, 1972; Patsalos PN, 1994.
]]>
Supplerende litteratur: Balis FM, 1986; Horn JR og Hansten PD, 1995; Haagsma CJ, 1998.
]]>I et randomiseret, cross-over forsøg modtog 10 raske frivillige gemfibrozil 600 mg eller placebo to gange dagligt i 6 dage, og imatinib 200 mg på dag 3. Gemfibrozil reducerede Cmax for imatinib med 35%, imatinib AUC 0-8 blev ikke blev påvirket, og Cmax og AUC 0 -> 8 af N-desmethyl imatinib reduceredes med henholdsvis 56 og 48%. Det foreslås at CYP2C8 spiller en rolle i metabolismen af imatinib. Filppula AM, Tornio A et al, 2013a
Dabrafenib og gemfibrozil
I følge SPC for tafinlar (dabrafenib) viste et studie at dabrafenib AUC steg med 47%, mens dabrafenib metabolit niveauet kun steg med 13%, ved coadministration af gemfibrozil 600mg/2xdagligt + dabrafenib 75mg/2xdagligt. Mekanismen menes at være relateret til CYP2C8 som spiller en rolle i metabolismen af gemfibrozil. SPC for Tafinlar, 2013
]]>I en retrospektiv analyse af data fra 17 klinisk kontrollerede studier lokaliseredes i alt 353 kvinder randomisret til fluoxetin og 121 randomiseret til placebo, som samtidigt var i behandling med orale kontraceptiva, Koke SC, Brown EB et al, 2002. Der var ingen forskel i bivirkningsfrekvensen sammenlignet med kvinder som ikke fik orale contraceptiva (fluoxetin N=913; placebo N=432). Der var ingen forskel mht. uøsnket graviditet men hyppigheden var meget lav.
]]>I to dobbelt-blindede randomiserede placebo-kontrollerede studier med raske forsøgspersoner blev interaktion mellem ketoconazol og vilanterol el. fluticasonfuroat undersøgt. I det første studie modtog forsøgspersonerne ketoconazol 400mg el. placebo på dag 1-6 og en enkelt dosis vilanterol 25µg på dag 5. I det andet studie modtag forsøgspersonerne ketoconazol 400mg el. placebo på dag 1-11 sammen med kombination af fluticasonfuroat/vilanteroltrifenatat 200µg/25µg på dag 5-11. Resultaterne viste at AUC og Cmax for fluticasonfuroat steg med hhv 36% og 33%, mens AUC og Cmax for vilanterol steg med hhv. 65% og 22% når administreret sammen med ketoconazol. Der sås dog ingen stigning i systemiske ß-agonist effekter Mekanismen menes at være ketoconazols CYP3A4 hæmmende effekt. Kempsford R, Allen A et al, 2013a
]]>I en undersøgelse med 7 raske individer blev der der givet 250mg metformin dagligt med og uden 400mg cimetidin to gange dagligt. Hos individerne, som fik 800mg cimetidin dagligt , fandt man en reduktion i renal clearence af metformin på 27% og en øgning i AUC på 50% (p<0,008). Studiet konkluderer på denne baggrund, at dosis af metformin bør reduceres ved samtidig indgift af cimetidin, Somogyi A, Stockley C et al, 1987b.
]]>
Indtagelse af antacida indeholdende magnesium hydroxide 2 timer før, samtidig med eller 2 timer efter indtagelse af gabapentin nedsætter biotilgængeligheden af en enkelt dosis gabapentin med 10-20 %bedømt ved måling af AUC og % udskilt gabapentin i urinen, Busch J, Bockbrader H et al, 1993.
Suppplerende litteratur: Hachad H, Ragueneau-Majlessi I et al, 2002; Patsalos PN, Froscher W et al, 2002.
]]>I et randomiseret studie undersøges effekten af maraviroc på farmakoniketikken af lamivudin/zidovudin,Abel S, Russell D et al, 2008a. 12 raske forsøgspersoner gives maraviroc 300 mg x 2 dagligt eller placebo sammen med lamivudin/zidovudin 150/300 mg x 2 dagligt i 7 dage. Der ses ingen klinisk relevant ændring i farmakokinetikken af lamivudin/zidovudin givet sammen med maraviroc i forhold til placebo.
]]>
Ved samtidig indgift af prednison (20 mg daglig) og perikum (900 mg daglig) i 28 dage hos 8 raske forsøgspersoner observeredes ingen statistisk signifikante ændringer i hverken prednisons eller prednisolons (metabolit af prednison) kinetik, Bell EC, Ravis WR et al, 2007.
]]>Der er i litteraturen ikke fundet yderligere referencer omhandlende interaktion mellem perikum og glukokortikoider til systemisk brug.
]]>3 kasuistikker beretter om stigninger i plasmakoncentrationer af ciclosporin med en faktor 2-10, efter samtidig behandling med nefazodon, Vella JP og Sayegh MH, 1998; Wright DH, Lake KD et al, 1999; Helms-Smith KM, Curtis SL et al, 1996. Mekanismen formodes at være en hæmning af CYP3A4 forårsaget af nefazodon, med en derved resulterende reduktion i ciclosporins metabolisme. Ingen kontrollerede farmakokinetiske studier har evalueret denne mulige interaktion.
Supplerende litteratur: Lake KD og Canafax DM, 1995; Martin JE, Daoud AJ et al, 1999.
]]>Ved samtidig indgift af en enkeltdosis simvastatin og flerdosis orlistat hos 29 raske forsøgspersoner (Zhi J, Moore R et al, 2003a) konstateres ingen signifikante ændringer i simvastatins kinetik.
Orlistat og atorvastatin
Ved samtidig indgift af atorvastatin og orlistat hos 32 raske forsøgspersoner (Zhi J, Moore R et al, 2002a) konstateres ingen signifikante ændringer i AUC eller Cmax for atorvastin.
]]>
Der er i litteraturen ikke fundet yderligere referencer omhandlende farmakokinetiske interaktioner mellem orlistat og fluvastatin, lovastatin og pravastatin.
]]>
Hos otte raske forsøgspersoner (Isohanni MH, Neuvonen PJ et al, 2006) i behandling med 100 mg fluvoxamin daglig observeres efter indgift af 1 mg/kg lidocain oralt observeres en stigning i AUC for lidocain på 305% og Cmax på 220%.
Mekanisme: hæmning af lidocains omsætning i CYP1A2 i leveren. AUC for lidocain steg med 360% og Cmax med 250%.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver antiarytmikas påvirkning af antidepressiva.
]]>
Der er i litteraturen ikke fundet yderligere referencer omhandlende interaktion mellem isocarboxazid og almotriptan, rizatriptan, naratriptan og zolmitriptan, hvorfor en klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>Et prospektivt randomiseret fase II farmakokinetisk studie, der sammenlignede resultaterne for to grupper nyretransplations patienter: Gruppe A (n = 9): everolimus 0,75 mg BID + standard tacrolimus dosis, gruppe B (n = 11): everolimus 1,5 mg BID + standard tacrolimus dosis, Pascual J, del CD et al, 2010. 12 timers farmakokinetik blev lavet dag 4, 14 og 42 efter nyretransplantationen. Resultater: Tacrolimus Cmin var højst for den laveste everolimus dosis (gruppe A: 11,1 + 6,4 ng/mL vs. Gruppe B: 9,4 + 5,0 ng/mL, P=0,03) med ens arealer under kurven (AUC, 162 + 61 vs. 171 + 75, ). Tacrolimus exponering var lavere i gruppe B trods højere tacrolimus doser krævet for at opretholde den ønskede koncentration i blodet (dag: 14: 9,5 mg vs. 12,5 og dag 42: 6 mg vs. 9 mg, P<0,05). Cmin/dosis og AUC/dosis for tacrolimus var signifikant lavere fra dag 4 til dag 42 i gruppe B. Transplantationsresultaterne var lige gode i de to grupper. Mekanismen menes at være, at everolimus inducerer det enzym, der primært omsætter tacrolimus (CYP3A4 (og CYP3A5 for bærere af *allel)).
I et andet randomiseret studie, med 46 nyretransplanterede patienter, undersøgte de hvorvidt everolimus bliver påvirket af lave (4-7 ng/mL) eller meget lave (1,5-3 ng/mL) tacrolimus niveauer (dalværdier). De fandt at everolimus ikke var påvirket af tacrolimus dalværdier mellem 1,5-7 ng/mL. Rostaing L, Christiaans MH et al, 2014
]]>
Supplerende litteratur: Hachad H, Ragueneau-Majlessi I et al, 2002
]]>Hos 10 patienter i behandling med clozapin (250 - 500 mg/daglig) (Migliardi G, D'Arrigo C et al, 2007) observeres efter tillæg af topiramat (200 mg/daglig) til behandlingen ingen statistisk signifikante ændringer i plasma koncentrationen af clozapin.
Topiramat og olanzapin
Hos 12 patienter i behandling med olanzapin (10-20 mg/daglig) (Migliardi G, D'Arrigo C et al, 2007) observeres efter tillæg af topiramat (200 mg/daglig) til behandlingen ingen statistisk signifikante ændringer i plasma koncentrationen af olanzapin. En kasuistik beskriver hyperthermi, rhabdomyolyse og chok hos en 14-årig pige med bipolær lidelse i behandling med olanzapin og topiramat (Strawn JR, PMID: 18294095). Der er ingen oplysninger om plasmakoncentrationer og mekanismen antages at være en additiv effekt.
Topiramat og quetiapin
Hos 7 patienter i behandling med quetiapin (200 - 600 mg/daglig) (Migliardi G, D'Arrigo C et al, 2007) observeres efter tillæg af topiramat (200 mg/daglig) til behandlingen ingen statistisk signifikante ændringer i plasma koncentrationen af quetiapin.
Topiramat og risperidon
Hos 9 patienter i behandling med risperidon (3-6 mg daglig) observeres efter tillæg af topiramat til behandlingen ingen statistisk signifikante ændringer i plasmakoncentrationen af risperidon (Migliardi G, D'Arrigo C et al, 2007).
Supplerende litteratur: Botts S, PMID: 18555573, Arbaizar B, PMCID: 2432067, Kenna GA, PMID: 19551762, Tiihonen J, PMID :16086616.
]]>Ved samtidig indgift af en enkelt dosis propranolol og flerdosis østrogen hos 9 raske forsøgspersoner (Walle T, Fagan TC et al, 1996) observeres en 25% stigning i total clearence for propranolol. Stigningen var dog ikke statistisk signifikant. Østrogen påvirkede omsætningen af propranolols metabolitter, idet clearance ved glucuronidering steg 71% (fra 2713 til 3365 ml/min), clearance ved ring oxidation stiger 84% (fra 697 til 1280 ml/min og clearance ved side kæde oxidation falder 24% (fra 345 til 262 ml/min). Påvirkningen af metabolitternes omsætning vurderes dog ikke klinisk relevant.
]]>
Ved samtidig indgift af flerdosis ciprofloxacin og en enkeltdosis ropivacain iv. hos 9 raske forsøgspersoner konstaterede Jokinen MJ, Olkkola KT et al, 2003 et statisktisk signifikant fald i clearance for ropivacain på 31% (fra 331 til 230 ml/min). Faldet i clearence for ropivacain ledsagedes af en stigning i AUC for ropivacain på ca. 22% (fra 2182 til 2658 µg/l/timer), stigningen i AUC var dog ikke statisktisk signifikant. Cmax og t1/2 forbliver uændrede.
For ropicacains aktive metabolitter sås et fald i AUC (0-12) på 38% (fra 64 til 39 µg/l/timer) for 3-OH-ropivacain, og en stigning i AUC for PPX på 71% (fra 234 til 398 µg/l/timer).
Mulig mekanisme: hæmning af ropivacains omsætning til 3-OH-ropivacain i CYP1A2 i leveren, samt øget omdannelse til PPX via CYP3A4.
]]>Der er i litteraturen ikke fundet yderligere referencer omhandlende interaktion mellem fluorchinoloner og lokalanalgetika uden vasokonstriktor.
]]>En kasuistik (Duggal HS og Fetchko J, 2002) beskriver en patient i behandling med 150 mg tramadol daglig og 45 mg mirtazapin daglig, som efter initieret olanzapin behandling udvikler serotonin syndrom.
Quetiapin og methadon
Et studie målte plasmakoncentrationen af R- og S-methadon i 14 patienter, der var i vedligeholdelsesbehandling med methadon, før og efter tilføjelse af quetiapin. Patienterne havde fået methadon i mindst 1 måned og modtog quetiapin i en gennemsnitlitlig dosis på 138 mg/dagl. (50-300 mg/dagl.) i gennemsnitlig 30 dage (20-48 dage). Quetiapin øgede R-methadon plasmakoncentration-dosis forholdet med gennemsnitligt 21%. Der var dog en betydelig interindividuel variation (-23% til 85%). Quetiapin havde ingen effekt på S-methadon. Der blev ikke rapporteret methadon overdosis eller bivirkninger i nogen af patienterne (Uehlinger C,PubMed PMID: 17502774).
]]>
4 kasuistikker viser en stigning i tacrolimus dal-koncentrationen med en faktor 2-5 ved samtidig behandling med nefazodon. Hos en patient ses udtalte bivirkninger som hovedpine, konfusion og synsforstyrrelser ved kombinationsbehandling med tacrolimus og nefazodon, Olyaei AJ, deMattos AM et al, 1998; Campo JV, Smith C et al, 1998; Garton T, 2002. Nefazodon er en potent hæmmer af CYP3A4, således at omsætningen af tacrolimus hæmmes.
Mirtazapin og tacrolimus
En kasuistik beskriver en 68-årig kvinde med en forhistorie med nyresvigt, kronisk hæmodialyse og depression behandlet med mirtazapin, . Efter nyretransplantation fik hun immunosupprimerende behandling med basiliximab, tacrolimus, mycophenolatemofetil og corticosteroider. Fire dage efter transplantationen blev antidepressiv behandling med mirtazapin og bromazepan genoptaget, men 2 timer efter fik patienten asymptomatisk hypotension. Tacrolimus-koncentrationen i blodet var over 15 ng/mL. Mulig mekanisme: Mirtazapin metaboliseres primært via CYP2D6 og CYP3A4 og har en svagt inhiberende effekt på de samme enzymer. Tacrolimus metaboliseres også via CYP3A4 og har en inhiberende effekt på samme enzym, Fraile P, Garcia-Cosmes P et al, 2009.
]]>Da stofferne i de to stofgrupper er meget forskellige, er det ikke muligt at beskrive en evt. klasseeffekt.
]]>I en prospektiv, populationsbaseret undersøgelse er det vist, at patienter, der fik topiramat i "add on" til vanlig antiepileptisk behandling (phenytoin, phenobarbital og carbamazepin), havde 50% øget clearance af topiramat, sandsynligvis pga. enzyminduktion leveren, Contin M, Riva R et al, 2002. Lignende forhold er fundet blandt børn, hvor clearance var øget og halveringstiden var kortere hos patienter som modtog enzyminducerende antiepileptika, Rosenfeld WE, Doose DR et al, 1999. Et review a data fra dobbeltblindede, placebo-kontrollerede studier konkluderer desuden, at topiramat ikke synes at påvirke omsætningen af phenobarbital eller primidon, Doose D, Walker SA et al, 1995.
Topiramat og primidon
Et review a data fra dobbeltblindede, placebo-kontrollerede studier konkluderer, at topiramat ikke synes at påvirke omsætningen af phenobarbital eller primidon, Doose D, Walker SA et al, 1995.
Supplerende litteratur: Anderson GD, 1998; Hachad H, Ragueneau-Majlessi I et al, 2002; Kutt H og Louis S, 1972; Patsalos PN, 1994.
]]>Ved samtidig indgift af imatinib og irinotecan samt cisplatin hos 6 patienter (Johnson FM, Krug LM et al, 2006) observeres et fald i irinotecan clearance på ca. 36% (fra 41,8 til 26,8 ml/timer/m2). Mekanismen er ikke klarlagt.
]]>
Hudson M og Nash C, 1996 rapporterer i et konferenceabstrakt, at kombinationsbehandling med trimethoprim og lamivudin kan medføre stigning i biotilgængeligheden af lamivudin på ca. 40 %.
Et prospektivt studie af Moore KH, Yuen GJ et al, 1996 fandt, at kombinationen af flere doser sulfamethoxazol/trimethoprim(160/800 mg) resulterede i 43 % stigning i AUC for en enkelt dosis lamivudin (300 mg), i forhold til lamivudin givet alene. Den renale clearance af lamivudin faldt 35 %. Mekanismen skyldes formentlig kompetitiv hæmning af den tubulære sekretion af lamivudin forårsaget af trimethoprim.
Trimetoprim og didanosin
I et studie med 10 HIV positive mænd modtager patienter 200 mg didanosine alene eller sammen med 200 mg trimethoprim, Srinivas NR, Knupp CA et al, 1996. Der ses et 27% fald i renal clearance og 23% fald i halveringstiden for didanosin, når det gives sammen med trimetoprim. Dette vurderes dog ikke at have nogen klinisk betydning. Man var ikke i stand til at finde en signifikant forskel i Cmax eller AUC.
]]>En retrospektiv undersøgelse af 13 transplanterede HIV-smittede patienter behandlet med raltegravir og to reverse transcriptase-hæmmere (hvoraf den ene var ciclosporin) viste ingen tegn på interaktion i form af organ udstødelse eller ukontrolleret HIV infektion. Raltegravir er ikke substrat for CYP450. Tricot L, Teicher E et al, 2009
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver perikums påvirkning af SSRI.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yerligere prospektive undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver interaktioner mellem colestipol og warfarin eller colesevelam og phenprocoumon, men interaktioner for warfarin formodes også at gælde for phenprocoumon og vice versa.
]]>
Der er ikke lokaliseret prospektive undersøgelser/kasuistikker der belyser interaktionen mellem bleomycin og oxaliplatin.
]]>
Begrænset evidens støtter forslaget om at samtidig behandling med SSRI og benzodiazepiner lægemidler kan øge sedation.
Der er ikke fundet yderligere referencer omhandlende interaktioner mellem SSRI'er og benzodiazepiner midler.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver carbamazepins påvirkning af benzodiazepiner, tilhørende anxiolytikagruppen.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver de øvrige fibrinolytikas påvirkning af nitrater.
]]>Et andet interaktionsstudie af 32 forsøgspersoner finder ligeledes en hæmmet omdannelse af losartan til den aktive hovedmetabolit (E-3174), hvor AUC of Cmax nedsættes til hhv. 41% og 54% (Kazierad DJ, Martin DE et al, 1997).
Losarten og itraconazol
Der blev i studie vedrørende losarten og itraconazol (Kaukonen KM, Olkkola KT et al, 1998) ikke fundet nogen interaktion.
Losartan og ketoconazol
Et studie af 11 forsøgspersoner finder ingen interaktion mellem losartan og ketoconazol, McCrea JB et al. Clin Pharmacol Ther (1996) 59, 169.
Eprosartan og ketoconazol
Der blev i studie vedrørende eprosarten og ketoconazol (Blum RA, Kazierad DJ et al, 1999a) ikke fundet nogen interaktion.
Eprosartan og fluconazol
Der blev i studie vedrørende eprosarten og fluconazol (Blum RA, Kazierad DJ et al, 1999a) ikke fundet nogen interaktion. Dette bekræftes i et andet interaktionsstudie af (Kazierad DJ, Martin DE et al, 1997).
Irbesartan og fluconazol
Et studie af 15 forsøgspersoner finder en øgning af AUC på 55% for 150 mg. irbesartan dgl. i kombination med 200 mg. fluconazol dgl. Mekansimen tilskrives fluconazols hæmning af CYP2C9, hvor irbesartan primært metaboliseres. Interaktionen findes ikke klinisk relevant, og der forventes ikke lignende interaktion med de øvrige Ang-II antagonister, Marino MR og Vachharajani NN, 2001, Kovacs SJ et al, Clin Pharmacol Ther (1999) 65, 132.
Supplerende litteratur: Robertson MJ, Dougall IG et al, 1994; Unger T og Kaschina E, 2003.
]]>I et farmakokinetisk studie med 12 forsøgspersoner resulterede tillæg af 40 mg fluoxetin til en enkelt dosis clonazepam i en øgning af Cmax med 20% medens der ikke sås effekt på AUC, Greenblatt DJ, Preskorn SH et al, 1992.
Clonazapam og sertralin
I et farmakokinetisk studie med 13 forsøgspersoner, fandtes ingen effekt af 100 mg sertralin på de farmakokinetiske parametre af clonazepam eller på psykometriske performance scores, Bonate PL, Kroboth PD et al, 2000. Mekanisme: uafklaret.
]]>
Ved samtidig indgift af flerdosis perikum (900 mg daglig) og 350 mg/m2 irinotecan i.v. hos 5 cancerpatienter (Mathijssen RH, Verweij J et al, 2002) konstateres et fald i AUC for den aktive metabolit SN-38 på 42% (fra 1,7 til 1,0 µM*timer) og fald i Cmax på 42% (fra 0,19 til 0,11 µM). På nadirtidspunktet faldt leukocyt- og neutrofilkoncentrationen med henholdsvis 8,6% og 4,3% ved samtidig indgift af både perikum og irinotecan. Ved behandlingen med irinotecan alene, observeres fald i leukocyt- og neutrofilkoncentrationen på henholdsvis 56% og 63%.
Mekanisme: en mulig forklaring er, at perikum inducerer CYP3A og P-glycoprotein således, at irinotecan elimineres via endnu ukendte inaktive metabolitter.
]]>
I et systematisk review, 3 studier og 17 case reports blev det fundet, at interaktion mellem methotrexat (MTX) og trimethprim-sulphamethoxazol (TS) øger risikoen for MTX toksicitet. Cases omhandler primært ældre og nyreinsufficiente. Et studie viser at systemisk MTX steg med 66% ved samtidig TS behandling hos 9 børn med leukemi, mens et andet studie ikke finder stigning ved lavdosis TS hos 7 andre børn med leukemi. Fatale cases er rapporteret ved MTX niveauer helt ned til 7,5 mg/uge. Mekanismen bag interaktionen er ikke afklaret, men kunne skyldes ændret renal tubulær sekretion eller ændret albumin-binding. Al-Quteimat OM og Al-Badaineh MA, 2013
Fire kasuistikker viser, at patienter i lavdosis methotrexat-behandling for reumatoid arthrit udvikler tegn på knoglemarvstoksicitet ved samtidig behandling med sulfamethoxazol-trimethoprim, Maricic M, Davis M et al, 1986; Groenendal H og Rampen FH, 1990; Thomas MH og Gutterman LA, 1986; Jeurissen ME, Boerbooms AM et al, 1989. Den farmakokinetiske virkningsmekanisme er kompetitiv hæmning af den renale tubulære sekretion. Den farmakodynamiske påvirkning er en hæmning af folinsyremetaboliseringen via enzymet dihydrofolat reduktase. Det er ikke vist, om der er tale om en farmakokinetisk interaktion, men en sandsynlig forklaring kan være hæmning af den tubulære sekretion. Dette udelukker dog ikke en farmakodynamisk interaktion.
I et studie undersøgte (Hukkinen SK, Varhe A et al, 1995) effekten af ét glas grapefrugtjuice (250 ml) i 10 raske forsøgspersoner på farmakokinetikken af en enkeltdosis (0,25 mg) triazolam. Grapefrugtjuice og triazolam blev givet samtidigt, og der blev efterfølgende taget blodprøver op til 17 timer efter. Samme personer fungerede efterfølgende som kontrolgruppe, hvor forsøget blev gentaget med vand (250 ml) i stedet for grapefrugtjuice. Forsøget viste, at grapefrugtjuice øgede AUC (0-17) 1,5 gange fra 8,8 timer til 12,9 ng/ml*h (p0,001) og AUC (0-uendelig) 9,1 - 13,5 ng/ml*h (p0,001). Cmax blev øget 1,3 gange fra 1,6-2 ng/ml (p0,05). Desuden oplevede forsøgspersonerne signifikant øget døsighed.
Tilsvarende blev effekten af grapefrugtjuice på triazolam undersøgt i 12 raske personer af Lilja JJ, Kivisto KT et al, 2000. I dette fire-fase studie, blev der givet 0,25 mg triazolam med enten: 200 ml vand, 200 ml grapejuice, 200 ml stærk grapefrugtjuice og 3 gange stærk grapejuice. Resultaterne viser, at AUC for trialzolam øges med 53% (p0,01) for enkelt dosis grapefrugtjuice, 49 % (p0,01) for stærk grapefrugtjuice og 143 % (p0,001) for gentagen indtagelse af stærk grapefrugtjuice. Cmax af triazolam steg med 40 % som følge af enkelt dosis grapefrugtjuice (p0,01) og gentagne doser stærk grapejuice (p0,01). Enkelt dosis stærk grapefrugtjuice resulterede i en øgning af Cmax på 25 % (p0,05). T½ blev forlænget med 54% som følge af gentagne doser grapefrugtjuice. Patienter registrerede signifikant større effekt af triazolam, samt sigifikant mere døsighed efter gentagne doser grapefrugtjuice.
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis triazolam (0,25 mg) og 250 mg grapefrugtjuice 3 gange daglig hos 9 raske forsøgspersoner observerede Sugimoto K, Araki N et al, 2006a en stigning i AUC (0-24h) på 96% (fra 6,3 til 10,9 ng/timer/ml).
]]>
Ved litteratursøgning er der ikke lokaliseret ydeligere studier omhandlende interaktioner mellem grapefrugtjuice og benzodiazepiner, hypnotika.
]]>Der er ikke lokaliseret andre referencer, der omhandler kombinationen alkylerende cytostatika og neurokininantagonister hvorfor en klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>I et studie blev 16 kvinder med brystkræft behandlet med lapatinib 1.250 mg daglig i 7 dage. Efterfølgende blev behandlingen kombineret med 40 mg esomeprazol hver aften ved sengetid. Koncentrationer af lapatinib blev generelt lavere efter behandling med esomeprazol. Der sås signifikant fald i AUC og Cmax for lapatinib på hhv. 24 % og 22 %, Koch KM, Im Y et al, 2013. Mekanisme: Da vandopløsligheden af lapatinib sænkes ved pH > 4 vil brug af protonpumpehæmmere sænke biotilgængeligheden af lapatinib.
Esomeprazol og pazopanib
I et studie fik 13 patienter 800 mg pazopanib dagligt i 7 dage, efterfulgt af 5 dages kombinationsbehandling med 800 mg pazopanib og 40 mg esomeprazol og den sidste dag fik de 800 mg pazopanib alene. AUC og Cmax for pazopanib faldt i kombinationsbehandlingen med hhv. 40% og 42%. Pazopanibs opløselighed er afhængig af pH i mavesækken, ved højere pH mindskes absorptionen og derved sænkes biotilgængeligheden, Tan AR, Gibbon DG et al, 2013a.
Vandetanib og omeprazol
Ifølge SPC for caprelsa (vandetanib) viste et studie med raske forsøgspersoner at Cmax for vandetanib faldt med 15% mens AUC ikke var ændret når vandetanib og omeprazol var administreret sammen. SPC for Caprelsa, 2013
Bosutinib og lansoprazol
I en klinisk undersøgelse modtog 23 raske mænd bosutinib 400 mg på dag 1, lansoprazol 60 mg på dag 14, og bosutinib 400 mg administreret samtidig med lansoprazol 60 mg på dag 15 i fastende tilstand. Samtidig administration med lansoprazol reducerede Cmax af bosutinib med 39% og AUC med 24%. Tmax steg 20%. Abbas R, Leister C et al, 2013b
]]>Et studie fandt at Cmax for vandetanib faldt med 15% mens AUC ikke var ændret når vandetanib og omeprazol var administreret sammen.
Et studie fandt at samtidig administration med lansoprazol reducerede Cmax af bosutinib med 39% og AUC med 24%; Tmax af bosutinib steg med 20%.
Der er ikke fundet yderligere referencer omhandlende interaktioner mellem andre proteinkinasehæmmere og syrepumpehæmmere.
]]>Et velgennemført interaktionsstudie af Graff DW, Williamson KM et al, 2001 viste, at hjerteinsufficiente patienter, som er extensive metabolizers af CYP2D6 substrater, ved behandling med fluoxetin får reduceret den orale clearance af carvedilol til halvdelen. AUC for carvedilols R-enantiomer øgedes med 77 % og AUC for S-enantiomer øges insignifikant. Der påvistes ingen ændring i carvedilols virkning som følge af interaktionen.
]]>
En kasuistik med en 70-årig mand præsenteret med diabetes mellitus og kronisk nyreinsufficiens oplever akut svaghed efter 2 ugers behandling med colchicin (0.5 mg 2x daglig) for tilbagevendende gigt, Hsu WC, Chen WH et al, 2002. Patienten havde taget simvastatin (dosis ikke oplyst) i 2 år uden problemer. Laboratorieundersøgelser viste øget serum kreatinin, øget kreatinin kinase på 918 U/L (ref. værdi 24-204 U/L) og øget ASAT koncentration. Patienten blev diagnosticeret med myopathy (drug-induced). Colchicin og simvastatin blev seponeret og patientens tilstand normaliseredes i løbet af to uger. Mulig mekanisme: Renal nyreinsufficiens hæmmer udskillelsen af colchicin. Coadministration af en CYP3A4 hæmmer (simvastatin) og colchicin, som nedbrydes af CYP3A4 medfører hæmmet hepatisk demethylering, som samtidig med nyre insufficiens øger risikoen for akut myopathy.
Colchicin og pravastatin
En kasuistik beskriver en 65-årig kvinde som i 6 år har taget pravastatin 20 mg 1xdaglig, Alayli G, Cengiz K et al, 2005a. Kvinden blev opstartet i colchicin (1.5 mg/dag) behandling efter et gigt-anfald, men 20 dage efter oplevede hun symmetrisk proksimal muskelsvaghed. Undersøgelser viste en forhøjet kreatinin kinase, ALAT og ASAT og LDH. Pravastatin og colchicin behandling blev stoppet og kvindens enzymværdier faldt til normal efter 7 dage. 12 dage efter ophør af medicinen blev colchicin opstartet igen uden problemer (1.0 mg dagligt) efter et nyt gigt anfald.
Mekanismen er ukendt, men det formodes at colchicin hæmmer galde-udskillelsen af pravastatin via P-glycoprotein.
Colchicin er ikke markedsført i Danmark, men fremstilles magistrelt.
]]>Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver interaktion mellem colchicin og øvrige lipidsænkende statiner, hvorfor en egentlig klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>Ved samtidig indgift af 800 mg indinavir 4 gange og en enkelt dosis middelstærk grapefrugtjuice hos 13 raske forsøgspersoner observeredes ingen signifikante ændringer i indinavirs farmakokinetiske parametre, Penzak SR, Acosta EP et al, 2002.
Ved samtidig indgift af 800 mg indinavir og 180 mg grapefrugtjuice hos 14 HIV-smittede patienter observeredes lettere forsinket absorption af indinavir, idet tmax steg fra 1,12 til 1,56 timer (signifikant). Der observeres ingen andre statistisk signifikante ændringer i indinavirs kinetik, Shelton MJ, Wynn HE et al, 2001.
Saquinavir og grapefrugtjuice
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis grapefrugtjuice (400 mg) og 600 mg saquinavir oralt eller 12 mg saquinavir iv. hos 8 raske forsøgspersoner observeres ved iv. indgift af saquinavir ingen statistisk signifikante ændringer af saquinavirs kinetik.
Ved oral indgift af saquinavir steg AUC med en faktor 1,5 (fra 76 til 114 mikrogram/l/time), mens clearance, Vd og T½ forblev uændrede. Den orale biotilgængelighed steg med en faktor 2 (fra 0,7 til 1,4%). Det overvejes om mekanismen er øget absorption af saquinavir pga. hæmning af saquinavirs omsætning i intestinal CYP3A4, Kupferschmidt HH, Fattinger KE et al, 1998.
Saquinavir anbefales indtaget med føde, pga. meget lav biotilgængelighed. Et studie på 8 raske personer viste en 7-dobling af AUC ved fødeindtag i forhold til ved faste, Kenyon CJ, Brown F et al 1998.
]]>]]>
En enkelt prospektiv undersøgelse viser, at sulfamethizol øger t½ for warfarin med henholdsvis 48 % og 36 % hos 2 patienter. Den metaboliske clearance nedsættes (39 og 33 %) formentlig ved at hæmme warfarins metabolisering via CYP2C9 i leveren, Lumholtz B, Siersbaek-Nielsen K et al, 1975.
]]>
Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver sulfamethizols påvirkning af phenprocoumon, men interaktioner, som forekommer med warfarin, formodes også at forekomme for phenprocoumon.
]]>Clozapin omsættes via CYP1A2. Omeprazol er en kendt induktor af CYP1A2.
Hos 2 patienter (Frick A, Kopitz J et al, 2003) i behandling med 40-60 mg omeprazol og 325 mg clozapin daglig konstateres en kraftig reduktion i serum koncentrationen af clozapin på mellem 42-45%.
Mekanisme: induktion af clozapins omsætning i CYP1A2.
Et retrospektivt studie omhandlende 13 patienter (Mookhoek EJ og Loonen AJ, 2004) viser signifikante stigninger i serum koncentrationen af clozapin koncentrationen efter seponering af omeprazol behandlingen hos ikke-rygere.
Mekanisme: ophør af omeprazols induktion af CYP1A2 hos ikke-rygere. Tobaksrygning i sig selv inducerer CYP1A2.
Omeprazol og aripiprazol
Ifølge aripiprazols produktresume ses i kliniske studier med en daglig dosis aripiprazol på mellem 10-30 mg ingen signifikant effekt på metabolismen af omeprazol.
]]>
I to prospektive undersøgelser (Varhe A, Olkkola KT et al, 1996a;Varhe A, Olkkola KT et al, 1996b) udført på i alt 20 raske forsøgspersoner konstateres, efter indgift af en enkeltdosis triazolam og flerdosis fluconazol (100 mg dagligt) ca. 2-fold stigning i AUC, Cmax og t½ for triazolam. Derudover ses øget dynamisk effekt af triazolam i begge undersøgelser ved indgift af 100 mg fluconazol daglig. Interaktionen skyldes hæmning af triazolams omsætningen i CYP3A4 i leveren. I Varhe A, Olkkola KT et al, 1996a vises desuden, at interaktionen mellem triazolam og fluconazol er dosisafhængig. Ved indgift af 50 mg fluconazol daglig ses stigning i AUC for triazolam på 1,6 gange, mens der ved indgift af 200 mg fluconazol daglig ses stigning i AUC på 4,4 gange. Farmakodynamisk ses ingen øget effekt af triazolam efter indgift af 50 mg fluconazol daglig, mens der ved indgift af 100 og 200 mg fluconazol daglig ses øget farmakodynamisk effekt.
Triazolam og itraconazol
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis triazolam og flerdosis itraconazol (Varhe A, Olkkola KT et al, 1994) hos 9 raske forsøgspersoner konstateres stigning i AUC for triazolam med en faktor 27, Cmax steg med en faktor 3 og t1/2 blev forøget med en faktor 7. Interaktionen skyldes hæmning af triazolams omsætning i CYP3A4. Et andet prospektiv studie (Neuvonen PJ, Varhe A et al, 1996) udført på 10 raske forsøgspersoner finder en øgning i AUC for enkeltdosis triazolam på op til ca. 5 gange, øgning af t½ med en faktor 3 og øgning af Cmax op til ca. 2 gange i kombination med 200 mg itraconazol som enkeltdosis. Studiet har desuden forsøgt af afdække om interaktionen mellem triazolam og itraconazol kan undgås ved dosisforskydning, men dette har ikke væsentlig indflydelse på farmakokinitikken. I begge studier ses øget farmakodynamisk effekt af triazolam.
Triazolam og ketoconazol
I et prospektivt studie (Greenblatt DJ, von Moltke LL et al, 1995) konstateres efter indgift af enkelt dosis triazolam og flerdosis ketoconazol et fald i triazolam clearence med en faktor 9 og øgning af t1/2 med ca. en faktor 6. Desuden blev der påvist øget farmakodynamisk effekt med bla. øget beta-aktivitet på EEG og øget sedation. Ved indgift af 400 mg ketoconazol daglig i 4 dage (Varhe A, Olkkola KT et al, 1994) påvises stigning i AUC for triazolam med en faktor 22 og t½ steg med en faktor 6. I dette studie konstateres ligeledes øget dynamisk effekt af triazolam. Mekanismen tilskrives hæmning af CYP3A4 i leveren.
Temazepam og itraconazol
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis temazepam og flerdosis itraconazol (Ahonen J, Olkkola KT et al, 1996a) hos 10 raske forsøgspersoner konstateres begrænsede påvirkninger af temazepams kinetik. AUC steg signifikant med ca. 12%. Der observeres ingen øget dynamisk effekt af temazepam. Interaktionen formodes ikke at være klinisk betydningsfuld.
Estazolam og itraconazol
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis estazolam og flerdosis itraconazol (Otsuji Y, Okuyama N et al, 2002) hos 10 raske forsøgspersoner konstateres ingen statistisk signifikante ændringer i estazolams kinetik og dynamik.
Supplerende litteratur: Greenblatt DJ, Wright CE et al, 1998; Albengres E, Le Louet H et al, 1998; Venkatakrishnan K, von Moltke LL et al, 2000.
]]>Ved sammenligning af en gruppe patienter i kombinationsbehandling med flerdosis clobazam og phenobarbital med en patientgruppe i flerdosis behandling med clobazam alene finder man, at serum koncentrationen af clobazam hos gruppen i kombinationsbehandling nedsættes med ca. 60% i forhold til gruppen i monoterapi , formentlig pga. enzyminduktion i leveren. En tilsvarende sammenligning med en gruppe i monoterapi med phenobarbital findes ingen ændring i koncentrationen af phenobarbital, Sennoune S, Mesdjian E et al, 1992.
Oxazepam og phenobarbital
Ved kombinationsbehandling med en enkelt dosis oxazepam oralt, og flerdosis phenytoin og phenobarbital sås følgende ændringer i oxazepams kinetik i forhold til den sammenlignende kontrolgruppe: t1/2 faldt med ca. 50%, AUC faldt med ca. 45% og clearance steg med ca. 80% pga. øget omsætning i leveren (glucuronidering), Scott AK, Khir AS et al, 1983.
Supplerende litteratur: Anderson GD, 1998; Chouinard G, Lefko-Singh K et al, 1999; Kutt H og Louis S, 1972.
]]>
Der er ikke fundet prospektive undersøgelser/kasuistikker omhandlende interaktioner med barbiturater og alprazolam, diazepam, chlordiazepoxid, bromazepam og lorazepam.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret referencer omhandlende interaktion mellem tolcapon og coumariner eller entacapon og phenprocoumon. Interaktion som gælder for warfarin formodes også at gælde for phenprocoumon.
]]>Hos 7 patienter, der var behandlet med bendroflumethiazid og fik indomethacin, steg det systoliske blodtryk fra 140 til 155 mmHg og det diastoliske fra 100 til 110 mmHg i gennemsnit, Watkins J, Abbott EC et al, 1980. Prostaglandinclearence faldt med 57 % og tyder på, at interaktionen skyldes en hæmning af prostaglandinclearence. Et studie på 5 mænd finder ligeledes svækket effekt af bendroflumethiazid i kombination med indomethacin, Steiness E og Waldorff S, 1982.
Bendroflumethiazid og ibuprofen
Et studie med 7 patienter finder ingen statistisk signifikante forskelle ved tillæg af ibumetin til bendroflumethiazid. Dog havde to patienter en vægtøgning på over 2 kg, Davies JG, Rawlins DC et al, 1988
Bendroflumethiazid og sulindac
Et studie med 5 patienter finder, at sulindac fremmer den antihypertensive effekt af bendroflumethiazid, dog uden angivelse af hvor meget, Steiness E og Waldorff S, 1982.
Bumetanid og indomethacin
Brater DC, Fox WR et al, 1981 fandt i en prospektiv undersøgelse, at forudgående behandling med indomethacin til patienter i bumetanidbehandling nedsatte diuresen af natrium og af chlorid over 4 timer med 27 % i forhold til bumetanid alene. Kaliumdiuresen påvirkes ikke. Mekanismen for denne interaktion er ukendt, og forfatterne har ikke undersøgt forhold omkring prostaglandinclearence men mener, at interaktionen muligvis er dynamisk.
Bumetanid og sulindac
På 9 forsøgspersoner fandtes 22% fald i natriumudskillelse og 21% fald i urinflowrate ved forbehandling med sulindac før dosering af bumetanid i forhold til ingen forbehandling, Skinner MH, Mutterperl R et al, 1987
Furosemid og diflunisal
Et studie med 4 patienter finder, at diflunisal administreret med furosemid nedsætter natriuresen med 60 %, i forhold til furosemid administreret alene, Favre L, Glasson P et al, 1983.
Furosemid og meloxicam
Muller FO, Schall R et al, 1995 og Muller FO, Middle MV et al, 1997 har undersøgt interaktionen mellem meloxicam og furosemid, og fandt ingen ændringer i plasmakoncentrationen eller urinudskillelsen af furosemid. Der er ingen farmakokinetisk eller -dynamisk interaktion mellem meloxicam og furosemid.
Furosemid og flurbiprofen
Symmons DP, Kendall MJ et al, 1983 fandt i en prospektiv undersøgelse af 10 raske personer, at furosemid og flubiprofen indgivet samtidig resulterede i en 25 % stigning i AUC for furosemid, fra 5110 til 6390. AUC for flubiprofen steg med godt 10 %, fra 71,4 til 79,4. Den diuretiske effekt var svagt nedsat. Mekanismen for denne interaktion er ukendt, men skyldes muligvis hæmning af prostaglandinsyntesen.
Furosemid og ibuprofen
En kasuistik af en 79-årig hjertepatient viste, at ved tilføjelsen af ibuprofen mod smerter til furosemidbehandlingen mindskedes den diuretiske virkning. Dosis øgedes til det dobbelte uden resultat. Først ved seponering af ibuprofen genfindes det oprindelige diureseniveau, Laiwah AC og Mactier RA, 1981.
Furosemid og indomethacin
Prospetive undersøgelser af Chennavasin P, Seiwell R et al, 1980 og Smith DE, Brater DC et al, 1979 fandt, at indomethacin øgede AUC for furosemid hhv. 50 % og 35 %, på grund af nedsat furosemidclearence. Et studie med 4 patienter finder, at kombination af indomethacin og furosemid nedsætter natriurese med 80 % i forhold til fusosemid givet alene, Favre L, Glasson P et al, 1983.
Furosemid og ketoprofen
Kombinationen furosemid og ketoprofen findes at nedsætte diuresen stitistisk signifikant efter 1 døgns behandling i forhold til placebo. Efter 5 døgn var forskellen ikke statistisk signifikant. Udskillesen af natrium i urinen var lavere under ketoprofenbehandlingen. En nedsat diurese skyldes ketoprofens hæmning af prostaglandinsyntesen og øgning af den tubulære resorption af natrium, Wa TC, Lawson M et al, 1991.
Furosemid og naproxen
En kasuistik med to kvinder med hjerteinsufficiens i kombinationsbehandling med furosemid og naproxen, fandt, at disse ikke responderede på furosemidbehandling, indtil naproxen blev seponeret, Laiwah AC og Mactier RA, 1981.
Hydrochlorthiazid og naproxen
Dixey JJ, Noormohamed FH et al, 1987 finder ingen ændring i udskillelsen af hydrochlorthiazid efter samtidig indgift af hydrochlorthiazid og naproxen hos 5 forsøgspersoner. Koopmans PP, Thien T et al, 1984 konkluderer det samme i et studie på 10 patienter.
Hydrochlorthiazid og suldinac
Koopmans PP, Thien T et al, 1984 finder en svag ikke signifikant interaktion mellem hydrochlorthiazid og suldinac. Heller ikke Koopmans PP, Kateman WG et al, 1985 kunne påvise signifikante interaktioner på 8 patienter. Derudover fandt Dixey JJ, Noormohamed FH et al, 1987, at suldinac ikke ændrer udskillelsen af hydrochlorthiazid i urinen. Dette tyder på, at der ikke er nogen farmakokinetiske eller -dynamiske interaktioner mellem hydrochlorthiazid og suldinac.
Hydrochlorthiazid og ibuprofen
En prospektiv underøgelse af 22 ældre hypertensive patienter i behandling med hydrochlorthiazid (Gurwitz JH, Everitt DE et al, 1996) fandt, at samtidig indgift af 1800 mg ibuprofen dagligt resulterede i en signifikant gennemsnitlig stigning på 3 % af det systoliske blodtryk. Enkelte oplevede dog kraftigere stigninger.
Lisisnopril/hydrochlorthiazid og diclofenac
Diclofenac ændrede i et studie ikke den antihypertensive effekt af lisinopril/hydrochlorthiazid hos 15 kvinder, Bhagat K, 2001.
Lisisnopril/hydrochlorthiazid og ibuprofen
Bhagat K, 2001 kunne i et studie med 15 kvinder ikke påvise ændringer i det med lisinopril og hydroclorthiazid nedsatte BT hos hypertonikere med arthrose ved indgift af ibuprofen. Pavlicevic I, Kuzmanic M et al, 2008 har vist, at ved samtidig indgift i 2x1 måned, med en mellemliggende washout måned af lisinopril/hydrochlorthiazid (10/6,25-20/12,5 mg o.d.) og ibuprofen (400-600 mg t.i.d.) i 15 hypertensive forsøgspersoner (55-76 år) nedsættes den antihypertensive effekt af lisinopril/hydrochlorthiazid, dvs. det gennemsnitlige systoliske blodtryk (stående stilling) steg med 7,7% (11,2 mmHg) i den første måned og 6,7% (9,7 mmHg) i anden måned sammenlignet med, når disse patienter fik lisinopril/hydrochlorthiazid alene. Det diastoliske blodtryk steg også signifikant. Når blodtrykket blev målt i siddende stilling, blev der også observeret signifikante stigninger i det systoliske blodtryk, dog mindre udtalt.
Lisinopril/hydrochlorthiazid og piroxicam
Pavlicevic I, Kuzmanic M et al, 2008 har vist, at ved samtidig indgift i 2x1 måned, med en mellemliggende washout måned, af lisinopril/hydrochlorthiazid (10/6,25-20/12,5 mg o.d.) og piroxicam (10-20 mg o.d.) i 14 hypertensive forsøgspersoner (55-76 år) nedsættes den antihypertensive effekt af lisinopril/hydrochlorthiazid, dvs. det gennemsnitlige systoliske blodtryk (stående stilling) steg med 9,4% (14 mmHg) i den første måned og 8,6 % (12,8 mmHg) i anden måned sammenlignet med når disse patienter fik lisinopril/hydrochlorthiazid alene. Det diastoliske blodtryk steg også signifikant. Når blodtrykket blev målt i siddende stilling, blev der også observeret signifikante stigninger i det systoliske blodtryk, dog mindre udtalt.
Hydrochlororthiazid og indomethacin
Koopmans PP, Kateman WG et al, 1985 fandt i et studie med 8 forsøgspersoner, at den hydrochlorothiazidinducerede øgning af plasma-reninaktiviteten faldt ved samtidig behandling med indomethacin. Favre L, Glasson P et al, 1983 fandt, at kombinationen bevirkede et fald i diuresen på 20 % og en nedsættelse af prostaglandinudskillelsen på 70 %. Interaktionen er dynamisk, og skyldes hæmning af prostaglandinsyntesen.
Koopmans PP, Thien T et al, 1984 finder, uden talangivelse, en lille signifikant stigning i blodtrykket ved kombinationen efter 2 uger, men efter 4 uger findes ingen signifikante ændringer. Patienterne, der har mild hypertension, får her 50 mg hydrochlororthiazid dagligt.
Watkins J, Abbott EC et al, 1980 finder hos 2 patienter, at kombinationen giver en lille blodtryksstigning.
Williams RL, Davies RO et al, 1982 finder ingen interaktion mellem hydrochlorothiazid og indomethacin, men deres undersøgelse strakte sig kun over 3 dage.
Supplerende litteratur: Anderson JR og Nawarskas JJ, 2001.
.
Da stofferne i de to stofgrupper er meget forskellige, er det ikke muligt at beskrive en evt. klasseeffekt.
]]>Jeppesen U, Gram LF et al, 1996 konkluderer i en enkeltdosisundersøgelse, at fluoxetin, paroxetin og citalopram ikke er hæmmere af CYP 1A2. Sertralin er ikke undersøgt.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver SSRIs påvirkning af coffein.
]]>Citalopram og theophyllin
I et åbent farmakokinetisk interaktionsstudie blandt 13 forsøgspersoner, fandtes ingen effekt af citalopram på theophyllins metabolisme, Moller SE, Larsen F et al, 2000.
Supplerende litteratur: Ogilvie RI, 1978; Taylor D, 1995; Upton RA, 1991; Vestal RE, Cusack BJ et al, 1993.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret ydeligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver interaktion mellem theophyllin og fluoxetin, paroxetin eller sertralin.
]]>Et tilfælde af serotonin-syndrom efter samtidig behandling med pethidin og moclobemid har været meddelt, Gillman PK, 1995.
Supplerende litteratur: Lippman SB og Nash K, 1990.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktioner mellem reversible MAO-hæmmere og opioider, hvorfor en klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>Churchill DN og Seely J, 1977 beskriver 4 kausistikker, hvor s-creatinin steg ved samtidig behandling med amphotericin B og gentamicin set i forhold til behandling med gentamicin alene.
]]>Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, der beskriver imatinibs påvirkning af cytostatika, antimetabolitter.
]]>
Ved samtidig indgift af hyaluronsyre og fluoruracil hos 9 patienter (Rosenthal MA, Gibbs P et al, 2005b) observeres ingen statistisk signifikante ændringer i AUC, Cmax og t1/2 for hyaluronsyre.
]]>
Timolol og diclofenac
To studier på hhv. 32 patienter og 37 øjne af timololøjendråber kombineret med diclofenacøjendråber finder ingen interaktion mellem stofferne, Costagliola C, Parmeggiani F et al, 2005; Castillo LJ, Loras AE et al, 1991.
Timolol og flurbiprofen
Et studie på 18 frivillige fandt ingen interaktion mellem timolol og fluriprofen givet topikalt, Sulewski ME, Robin AL et al, 1991.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer eller kasuistikker, som beskriver NSAIDs påvirkning af timolol.
]]>Et studie med 12 raske personer havde to perioder. Det var randomiseret hvilken periode, der kom først, og der var minimum 10 dages washout periode imellem I og II, Liu F, Vessey L et al, 2010.
Periode I: 40 mg laropiprant oralt x1 dagligt i 10 dage. På 5. dagen 1 x 0,5 mg digoxin oralt. Periode II: 1 x 0,5 mg digoxin oralt. Resultat: AUC0-8 for digoxin + laropiprant over digoxin alene = 0,91 ( 90% CI: 0,76 – 1,10). Cmax for digoxin + laropiprant over digoxin alene = 1,04 ( 90% CI: 0,91 – 1,21).
Dvs. ingen signifikant ændring i farmakokinetikken for digoxin ved coadministration af laropiprant.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere artikler, der beskriver en evt. interaktion mellem digoxin og lipidsænkende, nicotinsyre, hvorfor en egentlig klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>Jævnfør produktresume resulterede samtidig administration af lapatinib og oralt administreret digoxin i ca. 80 % øgning af digoxins AUC. Mekanismen menes at være medieret af Lapatinibs inhibition af PGP. SPC for Tyverb, 2013a.
Digoxin og vandetanib
Ifølge SPC for Caprelsa (vandetanib) viste et studie at digoxin AUC0-t og Cmax steg med hhv. 23% og 29% når vandetanib og digoxin blev administreret samtidig. Mekanismen menes at være vandetanibs P-glycoprotein-hæmmende effekt. SPC'et beskriver at bradykadi forårsaget af digoxin kan øge risikoen for vandetanib foresaget QT-forlængelse og Torsade de Pointes. SPC for Caprelsa, 2013
]]>
En kasuistik beskriver en 55-årig mand i behandling med colchicin 0.6 mg/dag mod amyloidose i flere år indtil en nyretransplantation, Jonsson J, Gelpi JR et al, 1992. Efter transplantation blev patienten opstartet i immunsuppressiv behandling med prednison (25 mg 3x daglig), azathiaprin 50 mg/dag og ciclosporin (100 mg 3x daglig) terapi. Seks uger efter udskrivelsen fra hospitalet blev patienten opstartet på colchicin terapi igen (0.6 mg/dag). 4 uger efter genopstart med colchicin oplevede patienten muskelsvaghed og blev senere diagnosticeret med toksisk myoneuropati. Colchicin blev seponeret og patienten fik det langsomt bedre. 3 uger efter var patients værdier normaliseret og hans muskelstyrke genvundet.
Mulig mekanisme: Det formodes, at ciclosporin ændrer metabolismen af colchicin i leveren, muligvis ved at blokerer P-glykoprotein transport proteinet, hvilket leder til en akkumulering af colchicin, som kan lede til toksicitet.
]]>Et forsøg blev udført i 18 raske mandlige frivillige af kinesisk oprindelse, Lei HP, Yu XY et al, 2010. Farmakokinetiske parametre blev målt efter en enkelt dosis bupropion (150 mg) før og efter 14 dages behandling med perikon (325 mg 3 x dagligt). Perikonbehandlingen sænkede bupropion AUC fra 1,4 µg til 1,2 µg*time/ml, øgede clearance af bupropion fra 108,3 l/time til 130 l/time og forkortede halveringstiden af hydroxybupropion fra 26,7 timer til 24,4 timer. Ændringerne var statistisk signifikante.
]]>Flere prospektive undersøgelser viser, at ciprofloxacin nedsætter clearance af theophyllin ca. 20-30% hos raske forsøgspersoner. Dette skyldes, at ciprofloxacin hæmmer omsætningen af theophyllin i CYP1A2 ved en kompetitiv hæmning, som er afhængig af ciprofloxacin dosis, Nix DE, DeVito JM et al, 1987; Bachmann KA, Schwartz JI et al, 1988; Batty KT, Davis TM et al, 1995; Loi CM, Parker BM et al, 1993; Loi CM, Parker B.M. et al, 1997; Gillum JG, Israel DS et al, 1996; Prince RA, Casabar E et al, 1989; Schwartz J, Jauregui L et al,1988; Robson RA, Begg EJ et al, 1990.
Et case-kontrol studie viser en næsten fordobling af risikoen for at udvikle theophyllinforgiftning ved samtidig anvendelse af ciprofloxacin. Justeret OR 1.86, 95% confidens interval (CI) 1,18-2,93, Antoniou T, Gomes T et al, 2011.
En enkelt kasuistik beskriver et dødsfald efter samtidig indgift af theophyllin og ciprifloxacin. Koncentrationen af theophyllin var næsten fordoblet, Paidipaty B, 1990.
Et studie beskriver otte raske unge mænd, der blev behandlet med 200 mg theophyllin hver 12. time i 10 dage. På dag 4, 5, 6, 7 og 8 modtag forsøgspersonerne også en dosis ciprofloxacin (750 mg) hver 12. time. Den laveste serumkoncentration af theophyllin var signifikant højere ved samtidig behandling med ciprofloxacin. Derudover var theophyllin clearance reduceret med 31% på dag 8 sammenlignet med dag 3. Interaktionen kan tilskrives den CYP1A2-hæmmende effekt af ciprofloxacin, som fører til øget koncentration af theophyllin, der metaboliseres af CYP1A2, Schwartz J, Jauregui L et al, 1988.
Theophyllin og moxifloxacin
Et enkelt studie viser at moxifloxacin ikke påvirker theophyllins farmakokinetik, hvilket kan forklares ved at moxifloxacin ikke hæmmer CYP1A2-enzymer, Stass H, Kubitza D, 2001.
Theophyllin og ofloxacin
3 ud af 4 prospektive undersøgelser viser, at ofloxacin kun nedsætter clearance af theophyllin beskedent. Fourtillan JB, Granier J et al, 1986 viser en nedsættelse på ca. 20% efter 0-34 t, hvorimod der ikke ses ændringer efter 0-8 t. Gregoire SL, Grasela TH et al, 1987 viser en nedsættelse af clearance på ca. 10% ved indgift af flere doser ofloxacin, hvorimod enkelt dosis ofloxacin ikke ændrer theophyllins farmakokinetik signifikant. Sano M, Kawakatsu K et al, 1988 og Petermann W, 1991 viser ingen ændring i theophyllins farmakokinetik ved samtidig indgift af ofloxacin.
Theophyllin og levofloxacin
Levofloxacin er pt. kun markedsført som øjendråber i DK, men der er flere godkendte tablet-præparater.
En enkelt kasuistik beskriver theophyllinforgiftning efter samtidig behandling med clarithromycin og levofloxacin. Efter seponering af levofloxacin normaliseredes theophyllin clearance, Nakamura H, Ohtsuka T et al, 2001. Et enkelt prospektivt studie viser, at levofloxacin ikke påvirker theophyllins farmakokinetik, Gisclon LG, Curtin CR et al, 1997.
]]>2 prospektive undersøgelser viser, at cimetidin nedsætter AUC for ketoconazol på ca. 95 % pga. fald i ketoconazol biotilgængeligheden i ventriklen, Lelawongs P, Barone JA et al, 1988; Blum RA, D'Andrea DT et al, 1991. Van Der Meer JW, Keuning JJ et al, 1980 viser, at den kliniske effekt af ketoconazol udebliver ved samtidig indgift af 400 mg cimetidin, 2 g natriumbicarbonat og 2,5 g aluminiumhydroxid. Ved seponering af cimetidin og ved indtagelse af natriumbicarbonat og aluminiumhydroxid 2 timer forskudt fra ketoconazol ses en stigning i ketoconazol plasmakoncentrationen fra 1,0 - 5,8 mg/l. Ketoconazols pKa værdi er 6,5. Øget pH i ventriklen nedsætter opløseligheden af lægemiddelstoffet, hvilket medfører en nedsat biotilgængelighed ved samtidig indgift af H2-antagonister.
Fluconazol og cimetidin
2 prospektive studier viser at cimetidin ikke påvirker fluconazols absorption i ventriklen Lazar JD og Wilner KD, 1990; Blum RA, D'Andrea DT et al, 1991. Fluconazol har en lav pKa (1,5), og absorberes fuldstændigt. Fluconazols opløselighed og absorption påvirkes ikke af den øget pH i ventriklen.
Voriconazol og cimetidin
Hos 12 raske forsøgspersoner (Purkins L, Wood N et al, 2003a) konstateres efter samtidig indgift af flerdosis voriconazol og cimetidin stigning i Cmax for voriconazol på 18,3 % og AUC på 22,5%, sandsynligvis pga. hæmning af voriconazols omsætning i CYP3A4 i leveren. Halveringstiden for voriconazol var uændret. Interaktionen findes ikke klinisk relevant.
Ketoconazol og ranitidin
En enkelt prospektiv undersøgelse viser, at rantidin nedsætter AUC for enkelt dosis ketoconazol 95 % ved pH større end 6 pga. nedsat biotilgængelighed, Piscitelli SC, Goss TF et al, 1991.
Famotidin og fluconazol
Famotidin påvirker ikke fluconazols kinetik og dynamik, Lim SG, Sawyerr AM et al, 1993.
Itraconazol og famotidin
En enkelt dosis famotidin nedsætter Cmax af en enkelt dosis itraconazol ca. 50 % pga. nedsat absorption, Lim SG, Sawyerr AM et al, 1993.
Voriconazol og ranitidin
Ranitidin påvirker ikke voriconazols kinetik og dynamik (Purkins L, Wood N et al, 2003a) hos raske forsøgspersoner.
Itraconazol og cimetidin
Ved samtidig indgift af 400 mg itraconazol daglig og en intravenøs infusion af cimetidin hos 8 raske forsøgspersoner (Karyekar CS, Eddington ND et al, 2004) observeres en stigning i AUC (0-240 min) for cimetidin på 25%, mens clearance for cimetidin faldt med ca. 35% pga. hæmning af den P-glykoprotein medieret tubulære sekretion af cimetidin.
Itraconazol og ranitidin
Et studie af 30 raske forsøgspersoner viser en reduktion i AUC for itraconazole på 44% og en reduktion af Cmax på 52% efter en enkelt dosis itraconazol efter 3 dages behandling med ranitidin. Desuden påvises at indtagelse af syreholdig væske som eks. cola ophæver denne effekt (Lange D, Pavao JH et al, 1997).
Tre studier viser at coadministration af imipramin og cimetidin, øger imipramins AUC med 40- 86 %, Abernethy DR, Greenblatt DJ et al, 1984; Henauer SA og Hollister LE, 1984a; Wells BG, Pieper JA et al, 1986a.
I en kasuistik beskrives ligeledes en øget serumkoncentration for imipramin fra 381 til 472 mikrog/ liter efter samtidig indgift af cimetidin, Miller DD og Macklin M, 1983c.
Doxepin og cimetidin
Et studie finder, at ved samtidig indgift af doxepin og cimetidin øges doxepins steady state plasmakoncentration med næsten 100% (fra 4,7 til 9,0 ng/ml) og at doxepins eliminations halveringstid øges med 34% (fra 19,6 til 26,2 timer), Sutherland DL, Remillard AJ et al, 1987. Et studie med 10 forsøgspersoner finder en stigning i doxepins AUC med 30% og en reduktion af clearance med 26% efter samtidig administration af cimetidin, Abernethy DR og Todd EL, 1986.
Amitriptylin og cimetidin
Ved samtidig indgift af amitriptylin og cimetidin ses et en signifikant stigning i AUC for amitriptylin med 5 - 80%, Curry SH, DeVane CL et al, 1985; Kurowski M og Reim HG, 1986b.
Nortriptylin og cimetidin
Et studie med 6 forsøgspersoner finder at cimetidin ikke påvirker plasmakoncentrationen efter en enkelt dosis nortriptylin, Henauer SA og Hollister LE, 1984a. En case giver dog mistanke om en interaktion mellem cimetidin og nortriptylin, idet plasmakoncentrationen af nortriptylin stiger ca. 28 % ved samtidig behandling med cimetidin, Miller DD, Sawyer JB et al, 1983.
Doxepin og ranitidin
Et studie med 10 forsøgspersoner finder ingen interaktion mellem doxepin og ranitidin, Sutherland DL, Remillard AJ et al, 1987.
Amitriptylin og ranitidin
To studier finder ingen interaktion mellem amitriptylin og ranitidin, Curry SH, DeVane CL et al, 1987; Kurowski M og Reim HG, 1986b.
Imipramin og ranitidin
Der er ikke påvist interaktion mellem imipramin og ranitidin, Wells BG, Pieper JA et al, 1986a.
Supplerende litteratur: Brown MA, Haight KR et al, 1985
]]>I en ublindet cross-over undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og sucralfat med 8 patienter i behandling med warfarin forblev den antikoagulerende effekt og plasmakoncentration af warfarin uændret efter en 2-ugers periode med sucralfat 1g tre gange daglig, Neuvonen PJ, Jaakkola A et al, 1985a.
Fire kasuistikker beskriver nedsat antikoagulerende effekt af warfarin ved samtidig behandling med sucralfat Parrish RH, Waller B et al, 1992; Rey AM og Gums JG, 1991; Mungall D, Talbert RL et al, 1983; Braverman SE og Marino MT, 1988a). Hos Mungall D, Talbert RL et al, 1983 beskrives tillige en ca. 70% reduktion i warfarin plasma koncentration.
Hos Parrish RH, Waller B et al, 1992 så man kun ændringen når warfarin og sucralfat blev indtaget samtidig men ikke hvis de blevet indtaget tidsmæssigt forskudt fra hinanden, og det blev foreslået at sucralfat hæmmer absorptionen af warfarin. Denne mekanisme støttes dog ikke hos Rey AM og Gums JG, 1991, hvor en nedsat antikoagulerende effekt blev observeret til trods for at warfarin og sucralfat blev indtaget forskudt. Cross-over studiet støtter heller ikke denne teori da et af sucralfat doserne blev givet samtidig med warfarin uden det havde en effekt warfarin plasma koncentrationen, Neuvonen PJ, Jaakkola A et al, 1985a. Samtidig behandling med andre lægemidler, sparsomme oplysninger om patienterne og divergerende resultat med hensyn til indflydelse af samtidig indtagelse gør at kasuistikker ikke kan tillægges væsentlig betydning.
]]>
En kasuistik peger på, at clindamycin forlænger vecurons neuromuskulære blokade med 20 timer, Jedeikin R, Dolgunski E et al, 1987).
Pancuron og clindamycin
En kasuistik (Fogdall RP og Miller RD, 1974a) beskriver, at pancurons neuromuskulære blokade blev forlænget 20 timer efter iv. indgift af 500 mg chloramfenikol og 600 mg clindamycin. Et forsøg med marsvin støtter konklusionen for pancuron, Becker LD og Miller RD, 1976. Forfatterne mener, at interaktionen skyldes additiv effekt, hvilket muligvis støttes af al Ahdal O og Bevan DR, 1995, som i en kasuistik beskriver, hvordan en 58 årig kvinde fik neuromuskulær blokade efter en overdosis (2400 mg) clindamycin.
Interaktionen er dynamisk og skyldes, at clindamycin i sig selv har en neuromuskulært blokerende effekt.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende clindamycin og neuromuskulært blokkerende stoffer.
]]>Coffein omsættes via CYP1A2.
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis coffein (100 mg) og flerdosis perikum hos 16 raske forsøgspersoner (Arold G, Donath F et al, 2005) observeres ingen statistisk signifikante ændringer i coffeins kinetik.
Et farmakokinetisk studie fra 2004 Wenk M, Todesco L et al, 2004 på 8 raske mænd og 8 raske kvinder, som fik en enkelt dosis coffein (200 mg) og efterfølgende 14 dages behandling med perikum à 300 mg x 3 dagligt, fandtes for CYP1A2 en significant stigning i den metaboliske ratio hos kvinder (ratio of values 1.2; 95% CI 1.1, 1.4). Dette fandtes hverken for den samlede gruppe eller hos mændene alene.
]]>En kasuistik beretter om næse og hudblødninger fire dage efter at en patient har fået tillagt itraconazol til sin warfarinbehandling. INR måltes til > 8, Yeh J, Soo SC et al, 1990. En anden kasuistik beretter om en patient der modtog itraconazol 200mg/dag og warfarin 2mg/dag, hvor S-warfarin blev fundet at stige med en faktor 7,3, mens R-warfarin ikke ændredes. Miura M, Takahashi N et al, 2011
Warfarin og fluconazol
Kliniske studier
Et prospektivt studie med syv patienter viste, at patienternes middel prothombin tid (PT) steg fra 15.8 +/- 1.0 sekunder (s) på dag 1 til 18,9 +/- 1,9 s på 5. dagen og til 21,9 +/- 2,2 s på 8. dagen. Stigningen i patienternes prothrombintid var beskeden, men dog signifikant. Desuden stoppede fluconazol behandlingen for tre af patienterne pga høj PT. Den største ændring i PT var på 9.7 s. Mekanismen formodes at være en hæmning af warfarins metabolisme, Crussell-Porter LL, Rindone JP et al, 1993.
I et retropsektivt studie af fire patienter, observeredes kun stigninger i prothrombintiden for to af patienterne, Tett S, Carey D et al, 1992.
Et prospektivt farmakokinetisk studie med seks raske frivillige sås en 275% stigning i halveringstiden for S-warfarin, og en 210% stigning i halveringstiden for R-warfarin ved samtidig behandling med fluconazol. Desuden viser forsøget store variationer i plasma halveringstiden for S-warfarin varierende fra 23-60 timer i kontrolgruppen, og fra 63-151 timer i behandlingsgruppen. Den gennemsnitlige prothrombintid ved samtidig behandling med warfarin og fluconazol steg fra normalt 21,3 +/- 2,4 sekunder til 26,6 +/- 3,6 sekunder efter fire dages behandling. Efter syv dages behandling sås et lille, men ikke statistisk signifikant fald i prothrombintiden. Clearance af R-warfarin faldt fra 1,84 ml/hr/kg til 0,87 ml/hr/kg, og for S-warfarin sås et fald i clearance fra 2,59 til 0,89. Fluconazol en kendt hæmmer af CYP2C9 in vitro. CYP2C9 omsættes warfarin, hvilket understøtter formodningen om en mulig interaktion mellem warfarin og fluconazol, Black DJ, Kunze KL et al, 1996b
I et farmakokinetisk studie med syv raske frivillige blev effekten af fluconazol på warfarins metabolisme undersøgt for tre forskellige doser af fluconazol. Ved henholdsvis 100, 200 og 300 mg fluconazol daglig blev omdannelsen af S-warfarin til S-7-hydroxywarfarin hæmmet med henholdsvis 31, 55 og 77%. Varigheden af den antikoagulerende effekt steg med stigende doser af fluconazol. Efter et enkelt dosis warfarin var den 4-7 dage og efter 100, 200 og 300 mg fluconazol var den henholdsvis 5-9, 6-11, og 8-15 dage, Neal JM, Kunze KL et al, 2003.
I et studie observeres efter indgift af en enkelt dosis fluconazol (150 mg) hos seks kvinder i stabil behandling med warfarin (54 mg/uge) en ikke-statistisk signifikane stigning i patieternes PT på mellem 2-34%. Hos tre af kvinderne sås en klinisk relevant stigning i INR > 4 eller udvikling af blødninger, således at patieternes warfarin dosis skulle reduceres, Turrentine MA, 2006
Et andet studie undersøgte hvorvidt en potentiel farmakokinetisk interaktion imellem warfarin og forskellige anti-infektiøse midler øger risikoen for hospitalisering og gastro-intestinal blødning hos warfarinbrugere. Resultaterne er baseret på US Medicaid data, behandlet vha. to forskellige studiedesigns – et nested case control og et case-crossover studie, hvor man i alt har kigget på 308.100 warfarin brugere. I forsøget testede man bl.a. fluconazol mod ingen samtidig behandling og behandling med cephalexin, som ikke forventes at have indflydelse. Sammenlignet med co-adminsitration med cephelaxin viste fluconazol co-administreret med warfarin en signifikant øget risiko for gastrointestinal blødning (odds ratio 2.09, 95%CI 1.34-3.26). Dette kan forklares ved at fluconazol hæmmer enzymet CYP2C9, som er primært ansvarlig for metaboliseringen af (S)-warfarin i leveren, Schelleman H, Bilker WB et al, 2008.
Supplerende litteratur: Lane MA, Zeringue A et al, 2014
Kasuistikker
Derudover er der i litteraturen mindst seks kasuistikker omhandlende patienter i behandling med warfarin og fluconazol, hvor der observeres stigning i patienternes koagulationsfaktorer og blødninger, heraf to patienter med gastrointestinale blødninger, Allison EJ, McKinney TJ et al, 2002; Baciewicz AM, Menke JJ et al, 1994; Kerr HD, 1993; Seaton TL, Celum CL et al, 1990a; Gericke KR, 1993a.
Warfarin og ketoconazol
En kasuistik viser ved samtidig behandling med warfarin og ketoconazol, en formodet interaktion mellem warfarin og ketoconazol på grundlag af observerede stigninger i en patients INR fra 1,9 til 5,4 over en periode på tre uger efter opstart af ketoconazol 200 mg 2 gange daglig. Der observeres ingen blødninger, Smith AG, 1984.
En kausuistik beskriver en 59-årig mand med en mekanisk aortaklap hvor det var nødvendigt at reducere warfarin dosis med 43% efter at høj-dosis ketoconazol (1200 mg daglig) behandling blev begyndt, Jackevicius CA og Ton MN, 2009.
Warfarin og miconazol
I litteraturen er fundet et prospektivt studie omhandlende raske forsøgspersoner i kombinationsbehandling med warfarin og miconazol tabletter 125 mg daglig. Der ses en tredobbelt, signifikant stigning i halveringstiden fra 35 til 135 timer for S-warfarin, 39% gennemsnitligt signifikant fald i clearance for R-warfarin og 80% fald i clearance for S-warfarin, O'Reilly RA, Goulart DA et al, 1992a.
Derudover er der i litteraturen fundet otte kasuistikker omhandlende ni patienter der er i behandling med warfarin og miconazol oral gel Ogard CG og Vestergaard H, 2000; Shenfield GM og Page M, 1991; Ariyaratnam S, Thakker NS et al, 1997; Silingardi M, Ghirarduzzi A et al, 2000a; Pemberton MN, Oliver RJ et al, 2004; Devaraj A, O'Beirne JP et al, 2002; Colquhoun MC, Daly M et al, 1987; Tajima-Okubo R, Tsuruoka S et al, 2012. I disse kasuistikker beskrives en formodet interaktion mellem warfarin og miconazol på grundlag af store observerede stigninger i patienternes INR/PT og forekomsten af hudblødninger, hæmaturi og blodig afføring hos en del af patienterne.
En 53-årig kvinde i behandling med warfarin fik 200 mg vaginal miconazol i tre dage. I 18 måneder havde hendes gennemsnitlige INR været 2.69, men på 3. dagen for miconazol behandling steg INR til 9.77, Thirion DJ og Zanetti LA, 2000.
Et retrospektivt studie omhandlede 43 patienter, der alle var i stabil AK behandling med warfarin inden de påbegyndte topikal anti-mykotisk behandling med enten nystatin (otte patienter) eller miconazol (35 patienter). I miconazolgruppen steg INR gennemsnitligt fra 2.4 til 8.8 (p<0.0001), og 15 af patienterne oplevede større eller mindre blødninger. I nystatingruppen var stigningen i INR og forekomsten af blødninger sammenlignelig med miconazolgruppens, Kovac M, Mitic G et al, 2012a.
I et case studie var fire patienter i stabil behandling med warfarin. Efter topikal miconazol behandling blev en markant stigning i INR observeret, hvor tre tilfælde nåede værdier >10. Én patient oplevede hæmaturi, Ufondu CC, Ferrins P et al, 2013.
Mekanisme: Miconazol er en potent hæmmer af CYP2C9, som metaboliserer warfarin.
Warfarin og voriconazol
I en prospektiv undersøgelse konstateres efter samtidig indgift af en enkelt dosis warfarin og flerdosis voriconazol (600 mg) en signifikant stigning i patienternes prothrombin tid på 53% (fra 8 til 17 sekunder) og en stigning i arealet under effekt kurven (AUEC) for prothrombin tiden på ca. 30% (fra 2282 til 3211 sekunder/time). I forhold til behandling med warfarin alene, observeres samtidig øget forekomst af blødninger. Mekanisme: hæmning af warfarins (S-warfarins) omsætning i CYP2C9 i leveren, Purkins L, Wood N et al, 2003c.
Supplerende litteratur: Mootha VV, Schluter ML et al, 2002; Harder S og Thurmann P, 1996.
]]>Enkelte kasuistikker har beskrevet en mulig interaktion mellem warfarin og itraconazol og ketoconazol. Disse to azoler hæmmer ikke CYP2C9 i væsentlig grad, men er kraftige hæmmere af enzymet CYP3A4 som kun i mindre grad har betydning for metabolismen warfarin. Risikoen for en interaktion synes derfor lille i forhold til de øvrige azoler.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret prospektive undersøgelser/kasuistikker om interaktion mellem øvrige antikoagulantia, perorale og antimykotika, azoler. Interaktioner gældende for warfarin forventes forventes dog også at gælde for phenprocoumon.
]]>I et prospektivt studie, beskrevet i summarisk form, fik 10 patienter i stabil warfarin behandling 14 dages behandling med quinidine 200 mg 4 gange daglig. Prothrombintiden før under og efter quindinbehandling blev sammenlignet, og der var ingen signifikante forskelle Udall JA. Quinidine and hypoprothrombinemia. Ann Intern Med. 1968;69:403-405.
I et retrospektivt analyse af 8 patienter i stabil warfarin behandling observeres ingen væsentlige ændringer i den antikoagulerende effekt ved indledning og ophør af quinidin behandling, Jones FL, 1968.
Kasuistikker (Gazzaniga AB og Stewart DR, 1969; Koch-Weser J, 1968) omhandlende i alt 4 patienter i kombinationsbehandling med warfarin og quinidin beskriver fald i patienternes protrombin-kompleks-aktivitet på mellem 30-50 %, svarende til en øgning af patienternes protombin tid (PT). Hos alle 4 patienter beskrives blødninger (hæmaturi, kraftige hudblødninger, blodige afføringer og næseblod).
I 2 mindre studier påvirkede quinidin ikke den antikoagulerende effekt af warfarin, og normalt forventes ikke en interaktion. Der er enkelte meddelelser om øget antikoagulerende effekt og blødning ved samtidig behandling med warfarin og quinidin.
]]>I følge SPC for Brintellix er kombination af vortioxetin og reversibele selektive MAO-A-hæmmere, som moclobemid, kontraindiceret grundet risikoen for serotonergt syndrom. SPC for Brintellex, 2015
]]>I et studie med 12 raske individer blev der givet 40 mg citalopram alene fra dag 1-21. Fra dag 22-29 blev der givet 40 mg citalopram 1 gang dagligt og 400 mg cimetidin 2 gange dagligt. Cimetidin medførte et fald på 29 % i oral clearence af citalopram, en øgning på 39 % i maksimal serumkoncentration af citalopram og en stigning på 43 % i AUC for citalopram (Priskorn M, Larsen F et al, 1997).
Cimetidin og escitalopram:
I et kontrolleret studie med 16 raske individer sås, at 400 mg cimetidin 2 gange dagligt i 5 dage medførte en stigning i AUC af escitalopram på cirka 70 %, når der blev givet en enkelt 20 mg dosis af escitalopram på dag 4. Desuden sås en stigning på 22 % i maksimal plasmakoncentration af escitalopram (Malling D, Poulsen MN et al, 2005).
Cimetidin og paroxetin:
I et studie med 10 raske individer blev der givet en enkelt dosis af paroxetin (30 mg). 7 dage senere blev der givet 200 mg cimetidin 4 gange dagligt i 8 dage. På den sidste dag for administration af cimetidin blev der desuden givet 30 mg paroxetin. Der ses ingen signifikant ændring i Cmax, tmax, halveringstid og AUC efter administration af paroxetin alene eller ved co-administration af cimetidin. For 2 individer sås dog en stigning i AUC for paroxetin på hhv. 55 % og 81 % (Greb WH, Buscher G et al, 1989).
I et andet studie med 11 raske individer blev der givet 30 mg paroxetin 1 gang dagligt i 28 dage. Derudover blev der givet 300 mg cimetidin 3 gange dagligt på dag 15-28. Studiet viser, at cimetidin øger den systemiske biotilgængelighed af paroxetin med 50 % (Bannister SJ, Houser VP et al, 1989a). For paroxetin ses en stigning i Cmax (fra 62,6 ng/ml ved paroxetin alene til 90,7 ng/ml ved samtidig administration af cimetidin), en stigning i AUC (fra 1066 ng.h/ml ved administration af paroxetin alene til 1611 ng.h/ml ved samtidig administration af cimetidin) og en stigning i halveringstid (fra 23,2 timer ved administration af paroxetin alene til 24,2 timer ved samtidig administration af cimetidin). Signifikans ikke angivet.
]]>For h2-antagonisterne er der tale om en heterogen stofgruppe, og det er derfor ikke muligt at beskrive en eventuel klasseeffekt.
For gruppen af SSRI-præparater er det muligt at beskrive en eventuel klasseeffekt.
]]>Hos en kvindelig patient (Rosner MH, 2004) i behandling med paroxetin og hydrochlorthiazid ses efter 2 ugers kombinationsbehandling et fald i serum-natrium-koncentrationen på ca. 10% (fra 135 til 122 mmol/l). Mekanismen: øget sekretion af antidiuretisk hormon.
Sertralin og hydrochlorthiazid
Hos en kvindelig patient (Rosner MH, 2004) i behandling med sertralin og hydrochlorthiazid ses efter 2 ugers kombinationsbehandling nedsættelse af serum-natrium-koncentrationen til 109 mmol/l. Der foreligger ingen før data for værdien af serum-natrium. Patienten klager desuden over kramper. Efter infusion af en 3% natriumchlorid opløsning stabiliseres patientens serum-natrium-koncentration til normale værdier på mellem 136-139 mmol/l. Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktioner med antidepressiva, SSRI og kaliumtabende diuretika.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktioner mellem rifampicin/rifabutin og cytostatika, topoisomerasehæmmere, da der er tale om en meget heterogen gruppe. Derfor kan en klasseeffekt ikke beskrives.
Det skal dog understreges, at rifampicin og rifabutin inducerer CYP3A4.
]]>
Der foreligger en enkelt kasuistik (Miller DD, 1991) med 2 schizofrene patienter, som på stabil clozapin dosis udvikler kramper og må behandles med phenytoin. Hos den ene patient falder plasma clozapin fra 282 ng/ml før phenytoin blev adderet til 56 ng/ml (80 %) 1 uge efter kombinationsbehandlingen påbegyndte. Reduktionen i plasma clozapin er ledsaget af en forværring i den klinisk tilstand (schizofrenien) bedømt ved en signifikant stigning i BPRS score fra 36 til 54. Tilstanden tolkes som øget clozapin clearance formentlig betinget af en induktiv effekt af phenotoin på clozapin omsætningen i leveren.
En anden kasuistik rapporterer om øget koncentration af phenytoin og phenytoin-toksicitet ved kombination med clozapin samt andre stoffer. Det konkluderes at symptomerne sandsynligvis skyldes phenytoin og mekanismen tilskrives clozapins hæmning af phenytoins metabolisme via CYP2C9 (Gandelman-Marton R et al, PMID: 17961958).
Phenytoin og quetiapin
Hos 10 skitzofrene patienter (Wong YW, Yeh C et al, 2001) i kombinationsbehandling med 250 mg quetiapin 3 gange daglig og 200 mg phenytoin daglig konstateres fald i AUC (0-8 timer) for quetiapin på 80% (fra 3642 til 728 ng*timer/ml).
Der konstateres ligeledes en stigning i clearance for quetiapin med en faktor 5 (fra 80,3 til 440 l/time), og fald i Cmax på ca. 65% (fra 1048 til 359 ng/ml) samt fald i Cmin på 89% (fra 224 til 24 ng/ml). Mekanisme: formentlig induktion af quetiapins omsætning i CYP3A4 i leveren.
To af patienterne udgik desuden af studiet pga. manglende effekt af quetiapin. Data for disse patienter indgår dog ikke i resultaterne.
Supplerende litteratur: Kutt H, 1984; Kutt H og Louis S, 1972; Riva R, Albani F et al, 1996; Winkler SR og Luer MS, 1998.
]]>
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis ropivacain (i.v.) og flerdosis fluvoxamin hos 8 raske forsøgspersoner (Jokinen MJ, Ahonen J et al, 2000) konstateres følgende ændringer i ropivacains kinetik: t1/2 blev forlænget med en faktor 2 (fra 2,3 til 7,4 timer).
AUC for ropivacain steg med en faktor 3 (fra 2305 til 6991 µg/l/timer), mens clearence for ropivacain faldt med ca. 77% (fra 367 til 95 ml/min). AUC og Cmax for ropivacains metabolitter steg ligeledes signifikant. Mekanismen er sandsynligvis hæmning af ropivacains omsætning i CYP1A2 i leveren.
]]>
Der er i litteraturen ikke fundet yderligere referencer omhandlende interaktion mellem sulfonylurinstoffer og antiepiletika, hvorfor en klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>I en kasuistik beskrives hypomani hos en patient i behandling med citalopram og fluoxetin efter tillæg af sibutramin, Benazzi F, 2002. Patienten modtog ret høje doser af såvel citalopram (40 mg) og fluoxetin (60 mg) men tålte dette uden tegn på CNS symptomer.
Sibutramin og sertralin
I et letter beskrives muligt serotonerg additiv effekt af sertralin og sibutramin, beskrivelsen tillader ikke en meningsfyldt evaluering af kausalitet, Trakas K, 2000 PMID: 11221780.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktioner med sibutramin og antidepressiva, tilhørende SSRI gruppen.
]]>En kasuistik (Fincham RW og Schottelius DD, 1979) beskriver en yngre mand i behandling med phenytoin og cisplatin, vinblastin og bleomycin. Trods fordobling af daglig phenytoin-dosis under kemoterapien sås kun en lille stigning i serum koncentrationen af phenytoin. Da patienten fortsatte på den høje dosis efter udskrivelsen, medførte det at serum-phenytoin var fordoblet ved starten på næste serie kemoterapi.
En anden kasuistik (Sylvester RK, Lewis FB et al, 1984) beskriver et fald i plasmaphenytoin under kemoterapi med cisplatin, vinblastin og bleomycin. Patienten fik krampeanfald. Ved clearance analyser fandtes at absorptionen af phenytoin var reduceret med 32% efter kemoterapi. En kasuistik (Neef C og de Voogd-van der Straaten, 1988) beskriver en kvinde med ovariecancer i behandling med cisplatin og adriamycin. Patienten havde epilepsi og var i behandling med valproat, carbamazepin og phenytoin. Patienten havde generaliserede krampeanfald 2-3 dage efter kemoterapi. Plasma koncentrationen af carbamazepin, valproat og phenytoin faldt efter kemoterapi. Man konkluderer, at det formentlig drejer sig om nedsat absorption eller accelereret elimination af carbamazepin, valproat og phenytoin. Dosisøgning af phenytoin medførte efterfølgende toksicitet til phenytoin da kemoterapien blev seponeret.
En kasuistik beskriver en patient med lave serum-værdier af phenytoin 2-4 uger efter kombinationskemoterapi med dacarbazin, carmustin, cisplatin og tamoxifen. Årsagen er sandsynligvis induktion af phenytoins omsætning i CYP3A4 i leveren, Gattis WA og May DB, 1996. I et prospektivt studie med 19 patienter med hæmatologiske maligne sygdomme og i antiepileptisk behandling i højdosis kemoterapi med carmustin, cisplatin og etoposid fandtes, at phenytoin serum koncentrationen faldt gennemsnitligt 3.7 dage efter kemoterapi. Ved at øge dosis fra 50- 300% kunne serumniveauet af phenytoin holdes stabilt. Behovet for phenytoin var normaliseret 3-4 uger efter kemoterapi, Ghosh C, Lazarus HM et al, 1992. I et studie med patienter med primære hjernetumorer i behandling med cisplatin og carmustin fandtes det nødvendigt at øge den daglige dosis af phenytoin med gennemsnitligt 40% for at bibeholde samme serum koncentration hos patienter, der havde fået tre eller flere serier kemoterapi. I 65% af de kemobehandlinger der blev givet faldt serum phenytoin mere end 20%, Grossman SA, Sheidler VR et al, 1989.
Phenytoin og carboplatin
Hos en patient med lungecancer og hjernemetastaser i kombinationsbehandling med phenytoin og carboplatin konstateres fald i serum phenytoin efter indgift af carboplatin i.v. fra ca. 9 mg/l til ca. 4 mg/l. Dette på trods af at phenytoin dosis blev øget fra 350 til 400 mg/d. Patienten fik krampeanfald. Serum phenytoin bevæger sig først mod oprindeligt niveau ca. 10 dage efter carboplatin infusionen, Dofferhoff AS, Berendsen HH et al, 1990.
Supplerende litteratur: Balis FM, 1986; Haagsma CJ, 1998; Kutt H, 1984; Kutt H og Louis S, 1972; Riva R, Albani F et al, 1996; Winkler SR og Luer MS, 1998.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver SSRIs påvirkning af sildenafil.
]]>
Atorvastatin og dabigatran
Et randomiseret open-label studie med 3-vejs overkrydsning inkluderede 22 raske forsøgspersoner, Stangier J, Rathgen K et al, 2009. Studiet varede i otte uger, hvor forsøgspersonerne fik administreret 150 mg dabigatran etexilat 2 gange dagligt på dag 1-3 og en gang dagligt på 4. dag. Atorvastatin blev administreret alene i en dosis på 80 mg dagligt i 4 dage, eller som en kombination af begge lægemidler. Kombinationsbehandlingen på 4.dagen resulterede i et lille fald i dabigatrans totale plasmakoncentration (fra 189±67,6 ng/mL til 160±67,6 ng/mL). Cmax,ss og AUCt,ss for atorvastatin steg ved co-administration med dabigatran. Test/reference ratio lå inden for acceptgrænsen med konfideninterval på 90%, dvs. der var ingen klinisk relevant interaktion. Mekanisme: Dabigatran etexilat og dabigatran er ikke substrater for CYP isoenzymerne og bliver ikke metaboliseret af CYP isoenzymer, som derimod metaboliserer atorvastatin.
]]>
Der er i litteraturen ikke fundet prospektive undersøgelser/kasuistikker omhandlende interaktioner mellem phenobarbital og betamethason, hydrocortison, methylprednisolon og prednison.
]]>Hos 5 personer Westlund TL og Parry BL, 2003 i behandling med fluoxetin og østrogen (HRT behandling) observeres øget antidepressiv effekt af fluoxetin i forhold til behandling med fluoxetin alene. Der var en forskel i forbedring på hamiltonskalaen på 1 point sammenlignet med fluoxetin alene; dette fund var statisisk insignifikant. Disse patienter var selekteret fra en større forsøgskohorte, som tilsyndeladende efterfølgende ikke er rapporteret.
]]>
Supplerende litteratur: Kendall MJ og Beeley L, 1983; Park BK, 1984; Wood AJ og Feely J, 1983.
]]>
I et studie med 8 raske individer blev der givet en enkelt dosis af 100mg moclobemid i.v. og en enkelt dosis af 100mg moclobemid p.o. før og efter 2 uger med administration af cimetidin (200mg 5 gange per dag). Forsøget viste et signifikant fald i clearence moclobemid fra 46,6 til 28,3 L/time (svarende til 39%) og en signifikant stigning i halveringstid fra 1,6 til 2,3 timer. Der var ingen signifikant ændring i fordelingsvolumen. Den absolutte orale biotilgængelighed af moclobemid steg signifikant efter administration af cimetidin fra 54% til 68% og den maksimale plasmakoncentration steg fra 575 til 787 ng/ml (svarende til 37%). Der var ingen forskelle i gennemsnitlig absorptionstid eller tid før opnåelse af maksimal concentration, Schoerlin MP, Mayersohn M et al, 1991.
]]>En enkel prospektiv undersøgelse af Damkier P, Hansen LL et al, 1999c finder, at tilføjelse af en enkelt dosis quinidin før og under fluvoxaminbehandling (100 mg dagligt) bevirker, at Cmax for quinidin stiger (fra 2,0 til 2,7), og den orale clearence falder (fra 24 til 17), begge med cirka 30 % i forhold til quinidin alene. Kun faldet i clearence var dog signifikant. Der observeredes ingen signifikante ændringer i renal clearence eller t½. Interaktionen skyldes muligvis fluvoxamins hæmning af CYP3A4.
Supplerende litteratur: Anderson JR og Nawarskas JJ, 2001.
]]>
Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver interaktioner mellem quinidin og citalopram, fluoxetin, paroxetin eller sertralin.
]]>Ved samtidig indgift af propranolol og flecainid Holtzman JL, Kvam DC et al, 1987 fandtes at propranolol signifikant øger AUC for flecainid med ca. 20 % og at flecainid øger AUC for propranolol signifikant med ca 30%. Der findes dog ingen korrelation mellem serum koncentrationerne af de 2 stoffer og de farmakodynamiske virkninger. Under kombinationsbehandlingen findes en signifikant , men beskeden additiv effekt på PR-intervallet og ejektion fraction men ikke på cardiac output.med Effekterne på hjertet synes additive. Lewis GP og Holtzman JL, 1984og Holtzman JL, Kvam DC et al, 1987.
Flecainid og timolol
Der foreligger en kasuistisk beretning om interaktion mellem flecainid og timolol, hvor flecainid øgede timolols sytemiske påvirkning med alvolige bivirkninger tilfølge Minish T og Herd A, 2002,
Propafenon og propranolol, metoprolol
Interaktionen mellem propafenon og betablokkere er undersøgt overfor såvel propranolol (Kowey PR, Kirsten EB et al, 1989) som overfor metoprolol Wagner F, Kalusche D et al, 1987. Metoprololstudiet omfattede såvel raske som patienter og det viste ligesom propranololforsøget, at propafenons kinetik ikke blev påvirket af betablokerende behandling. Derimod blev begge betablokkernes clearance nedsat med fra 30-50 % under proprafenonindgiften og den betablokerende virkning tilsvarende forlænget.
Propafenon og metoprolol
En 66 årig kvinde blev indlagt med dekompenseret hypertension og blev behandlet med metoprolol 200 mg/d. Hun fik også 600 mg propafenon dagligt for atrieflimren. Hun udviklede træthed og dyspnø. Serumniveauet af metoprolol var meget højere ved samtidig behandling med propafenon i forhold til behandling med metoprolol alene. Metoprololdosis blev reduceret til 100 mg dagligt, og patientens tilstand blev forbedret. Duricova J, Perinova I et al, 2013a
Propafenon og timolol
Der foreligger en kasuistisk beretning om interaktion mellem propafenon og timolol, hvor propafenon øgede timolols systemiske påvirkning, med alvorlig hypotension og arrytmi tilfølge Patane' S, Marte F et al, 2008.
Supplerende litteratur: Park BK, 1984; Wood AJ og Feely J, 1983.
]]>En prospektiv undersøgelse udført på 10 raske forsøgspersoner viser efter indgift af en enkelt dosis methylprednisolon (32 mg) og en enkelt dosis triazolam (0,25 mg PO) ingen statistisk signifikante ændringer i triazolams kinetik. Efter samtidig indgift af en enkelt dosis triazolam (0,25 mg PO) og flerdosis methylprednisolon (8 mg daglig i ni dage) konstateres fald i Cmax for triazolam på ca. 30%. Der konstateres ingen dynamiske ændringer ved samtidig indgift af triazolam og methylprednisolon, Villikka K, Varis T et al, 2001.
Triazolam og dexamethason
En prospektiv undersøgelse udført på 10 raske forsøgspersoner viser efter indgift af 4 doser dexamethason (1,5 mg pr. dag) og en enkelt dosis triazolam (0,5 mg) ingen statistisk signifikante ændringer i triazolams kinetik, Villikka K, Kivisto KT et al, 1998.
Brockmeyer NH, Mertins L et al, 1990 foretog en prospektiv undersøgelse på 16 frivillige forsøgspersoner og fandt et fald i clearance for nitrazepam på 25% efter indgift af 500 mg probenecid. Mekanismen er ukendt.
Supplerende litteratur: Chouinard G, Lefko-Singh K et al, 1999; Cunningham RF, Israili ZH et al, 1981; Giacalone VF, 1992.
]]>En kasuistik omhandlende to patienter rapporterer om tegn på lamotrigin-toxicitet ved kombinationsbehandling med sertralin, (Kaufman KR og Gerner R, 1998
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis ritonavir (400 mg) og 20 mg hvidløg daglig i 4 dage hos 10 raske forsøgspersoner observeredes for ritonavir ingen signifikante ændringer i de farmakokinetiske parametre, Gallicano K, Foster B et al, 2003.
Saquinavir og hvidløg
Ved samtidig indgift af hvidløgskapsler (2 doser daglig) gennem 20 dage og saquinavir (1200 mg x 3) fra dag 16-20 hos 10 raske forsøgspersoner observeredes for saquinavirs steady state kinetik fald i AUC med 51%, C8 (dalværdi inden næste dosis) med 49% og Cmax med 54%. Forsigtighed anbefales ved samtidigt brug af saquinavir og hvidløgs tilskud, Piscitelli SC, Burstein AH et al, 2002a.
]]>
9 undersøgelser viser, at cimetidin ændrer farmakokinetikken af propranolol signifikant, idet AUC stiger gennemsnitlig 41 %, Cmax stiger gennemsnitlig 42,8 % ved samtidig indgift af cimetidin og propranolol i raske forsøgspersoner. Der skyldes, at samtidig indgift af de 2 stoffer nedsætter cimetidin first-pass metabolismen af propranolol. Der ses ingen farmakodynamiske ændringer, Donn KH, Powell JR et al, 1984b; Rey E, Jammet P et al, 1987a; Asgharnejad M, Powell JR et al, 1988; Kirch W, Ramsch K et al, 1984; Reimann IW, Klotz U et al, 1981; Mutschler E, Spahn H et al, 1984b; Reimann IW, Klotz U et al, 1982; Heagerty AM, Castleden CM et al, 1982; Duchin KL, Stern MA et al, 1984.
En enkelt case viser dog alvorlige bivirkninger (bradykardi) ved samtidig indgift af cimetidin og propranolol.
Metoprolol og cimetidin
5 undersøgelser viser, at cimetidin øger plasmakoncentrationen af metoprolol. AUC øges gennemsnitlig 45 %, Cmax øges gennemsnitlig 31,5 %. Der ses ingen farmakodynamiske ændringer, Toon S, Davidson EM et al, 1988a; Kirch W, Ramsch K et al, 1984; Mutschler E, Spahn H et al, 1984b; Kirch W, Spahn H et al, 1982; Kelly JG, Salem SA et al, 1985b.
Atenolol og cimetidin
4 undersøgelser viser, at cimetidin hverken ændrer atenolol farmakokinetisk eller dynamisk, Kirch W, Ramsch K et al, 1984; Mutschler E, Spahn H et al, 1984b; Ellis ME, Hussain M et al, 1984a; Houtzagers JJ, Streurman O et al, 1982; Kirch W, Spahn H et al, 1982.
Pindolol og cimetidin
2 undersøgelser viser, at cimetidin øger AUC for pindolol henholdsvis 23 og 28 % og Cmax øges gennemsnitlig 27,5 %, Somogyi AA, Bochner F et al, 1992. Dog ses ingen farmakodynamiske ændringer ved samtidig indgift af pindolol og cimetidin.
Betaxolol og cimetidin
En enkelt undersøgelse viser ingen farmakokinetiske ændringer af betaxolol ved samtidig indgift af cimetidin, Rey E, Jammet P et al, 1987a.
Timolol og cimetidin
En enkelt undersøgelse foretaget med cimetidin og timolol øjendråber hos raske forsøgspersoner viser en begrænset øget virkning af timolol, idet hjertefrekvensen i hvile (signifikant efter 60 og 180 minutter) og det intraoculære tryk (signifikant efter 60 minutter) nedsættes med ca. 12%, Ishii Y, Nakamura K et al, 2000.
Propranolol og ranitidin
4 undersøgelser beskriver, at ranitidin ikke ændrer farmakokinetikken og dynamikken af propranolol Heagerty AM, Castleden CM et al, 1982; Mutschler E, Spahn H et al, 1984b; Kirch W, Spahn H et al, 1982; Donn KH, Powell JR et al, 1984b.
Metoprolol og ranitidin
3 undersøgelser beskriver ranitidins påvirkning af metoprolol. I 2 af undersøgelserne ses ingen farmakokinetiske ændringer af metoprolol, Toon S, Davidson EM et al, 1988a; Kelly JG, Salem SA et al, 1985b.
En enkelt undersøgelse viser en stigning i metoprolols Cmax på 33 % ved samtidig indgift af ranitidin, Kirch W, Ramsch K et al, 1984. Der ses ingen farmakodynamiske ændringer af metoprolol ved samtidig indgift af ranitidin, Kirch W, Spahn H et al, 1982; Mutschler E, Spahn H et al, 1984b; Kirch W, Ramsch K et al, 1984; Ellis ME, Hussain M et al, 1984a; Houtzagers JJ, Streurman O et al, 1982.
Atenolol og ranitidin
1 enkelt undersøgelse viser, at ranitidin ikke ændrer atenolols kinetik eller dynamik, Kirch W, Spahn H et al, 1982; Mutschler E, Spahn H et al, 1984b; Ellis ME, Hussain M et al, 1984a; Houtzagers JJ, Streurman O et al, 1982.
Pindolol og ranitidin
Der ses ingen farmakodynamiske ændringer ved samtidig indgift af pindolol og ranitidin, Mutschler E, Spahn H et al, 1984b.
Supplerende litteratur: Donovan MA, Heagerty AM et al, 1981; Anderson JR og Nawarskas JJ, 2001; Frishman WH, Kowalski M et al, 2001.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret undersøgelser, som beskriver hvorledes nizatidin og famotidin påvirker de forskellige betablokkere.
]]>En kasuistik af Henderson DG, 1987 beskriver en 77-årig kvinde i kombinationsbehandling for ankelødemer med amilorid 5 mg og hydrochlorothiazid 50 mg. Patienten havde let nedsat nyrefunktion, og udviklede en tilstand, der nærmede sig autisme. Patienten tog, uden lægens vidende, endvidere tilskud af magnesium mod obstipationstendens. Da brugen af magnesium opdages seponeres denne samt kombinationen amilorid og hydrochlorothiazid, hvorefter serum magnesium falder fra 1,2 mmol/L til 0,8 mmol/L, og patientens tilstand normaliseres. George P og Andre C, 1983 beskriver virkningerne af forhøjet serummagnesium til kardiovaskulær-, vejrtræknings- og CNS-depressioner. Croker JW og Walmsley RN, 1986 beskriver, at hypermagnesæmi til serummagnesium over 1 mmol/l.
Ryan MP, Devane J et al, 1984 og Murdoch DL, Forrest G et al, 1993 beskriver begge, at amilorid øger plasmakoncentrationen af magnesium, grundet nedsat renal clearence af stoffet. Murdoch DL, Forrest G et al, 1993 skriver yderligere, at hydrochlorothiazid ingen effekt har på plasmamagnesium.
]]>Carbamazepin kan øge omsætningen af phenobarbital.
]]>Samtidig administration af pyrazinamid og allopurinol ændrer metaboliseringsvejen for pyrazinamid. Allopurinol hæmmer pyrazinamids metabolisering via xanthinoxidasen, hvilket medfører, at AUC for metabolitten pyrazinamidsyre stiger signifikant med ca. 73% (fra 124 +/-14 til 215 +/-70 mg*timer/l). Da pyrazinamidsyre hæmmer urat udskillelsen gennem nyrerne, kan kombinationsbehandlingen medføre hyperuricaemi, hvorfor kombinationen allopurinol og pyrazinamid frarådes, Lacroix C, Guyonnaud C et al, 1988.
]]>Carbamazepin og lithium
To studier peger på fordelene ved at kombinere lithium og carbamazepin i antidepressiv behandlingsøjemed. (Kishimoto A, 1992) beskriver, at 7 ud af 18 patienter havde den bedste profylakse mod anfald, hvis de to stoffer blev givet i kombination. Hos Kramlinger KG og Post RM, 1989 oplevede 8 af 15 patienter i antidepressiv behandling forbedringer ved kombinationen i forhold til lithium alene. Tiden til klinisk forbedring faldt til 2,4 dage, mod 9,7 dage ved lithium alene. Undersøgelser af Ghose K, 1980b har givet mistanke om, at kombinationen af lithium og carbamazepin kan udløse neurotoksiske symptomer (sløvhed, hallucinationer, uligevægt, forvirring) hos 5 ud af 10 personer. Der er desuden beskrevet flere kasuistikker, som giver mistanke til neurotoksiske symptomer udviklet under denne kombinationsbehandling, Marcoux AW, 1996; Andrus PF, 1984; Shukla S, Godwin CD et al, 1984; Chaudhry RP og Waters BG, 1983; Ghose K, 1980b. I de tilfælde, hvor der er målt serumkoncentrationer af lithium og carbamazepin, er der jkke fundet tegn til ændringer i serumkoncentrationerne. En enkelt kasuistik har dog vist øgning i lithiums serumkoncentration fra 1,02 til 3,5 mEq/l efter behandling med 600 mg carbamazepin daglig. Det drejer sig formodentlig om en farmakodynamisk interaktion mellem carbamazepin og lithium. Palma JA, Fernandez-Torron R et al, 2010 beskriver en 62-årig patient i behandling med lithium (800 mg/dag) og carbamazepin (600 mg/dag), der udviklede ukoordineret gang og balanceproblemer. EKG og laboratorieværdier viste intet unormalt og begge lægemidler havde plasmaniveauer inden for det normale terapeutiske område. Reduktion af carbamazepin dosis til 200 mg gav forbedring af symptomerne inden for en dag, og disse forsvandt helt efter 14 dage.
Oxcarbazepin og lithium
Hos en patient (Negin B og Murphy TK, 2005) i behandling med oxcarbamazepin, lithium og aripiprazol rapporteres om forekomst af priapisme.
Mekanismen er ukendt.
Supplerende litteratur: Rybakowski J, 1992.
]]>Hos en patient i behandling med oxcarbazepin, aripiprazol og lithium er rapporteret om forekomst af priapisme. Mekanismen er ikke klarlagt.
Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser elelr kasuistikker, som beskriver lithiums påvirkning af antiepileptika.
]]>Pedersen-Bjergaard U og Myhre J, 1991 beskriver i en kasuistisk , hvordan en patient med svær myelomatose og udtalt hypocalcæmi formentlig omkommer af hypocalcæmi efter kombinationsbehandling med clodronsyre og netilmicin.
Behandling med bisphosphonater medfører ofte en hæmmet evne til at mobilisere calcium fra knoglerne, hvilket kan føre til moderat hypocalcæmi, som normalt kompenseres af en øget sekretion af parathyroideahormon. Den samtidige behandling med aminoglykosid kan medføre nyreskade med renalt tab af calcium og magnesium; sidstnævnte medfører en hæmning af de parathyroide funktioner, hvorfor den normale kompensation af hypocalcæmi ligeledes hæmmes.
]]>Et to-vejs cross-over studie, Quinn DI, Nemunaitis J et al, 2009, inkluderede 27 cancerpatienter, der blev behandlet med bortezomib (1,3 mg/m2) på dag 1, 4, 8 og 11 i to cykler på hver 21 dage og omeprazol (40mg 2xdagligt) på dag 6-10 i én af cyklerne. Blodprøver til farmakokinetisk og –dynamisk tests var brugbare fra i alt 17 patienter. Prøverne viste at bortezomib ikke blev signifikant påvirket af omeprazol hverken farmakokinetisk eller -dynamisk.
]]>Ifølge et studie bevirkede verapamilindgift et fald i plasmaclerance af flecainid fra 7,78 ml/kg/min til 7,34 ml/kg/min (ca. 5 %), mens flecainid ikke havde nogen påviselig effekt på verapamils clerance. Kombinationen af flecainid og verapamil havde en additiv effekt på myocardiekontraktilitet og atrioventikulær overledning, Holtzman JL, Finley D et al, 1989.
]]>Da stofferne i de to stofgrupper er meget forskellige, er det ikke muligt at beskrive en evt. klasseeffekt.
]]>Ved samtidig indgift af en enkelt dosis clonazepam og flerdosis phenobarbital hos 16 epileptikere (Khoo KC, Mendels J et al, 1980) konstateres fald i AUC for clonazepam på ca. 17% og stigning i clearance for clonazepam på ca. 19% i forhold til en sammenligende kontrolgruppe. Mekanisme er enzyminduktion af CYP3A4 i leveren. Clonazepam påvirker ikke farmakokinetikken af phenobarbital, Johannessen SI, Strandjord RE et al, 1977.
Supplerende litteratur: Anderson GD, 1998; Kutt H og Louis S, 1972.
]]>
Ved samtidig indgift af en enkeltdosis gemcitabin (1500 mg/m2 infusion) og 130 mg/m2 (infusion) oxaliplatin dagligt hos 10 cancerpatienter (Pappas P, Mavroudis D et al, 2006) observeres ingen statistisk signifikante ændringer i gemcitabins kinetik. I et dosiseskalations- og PK-studie (Saridaki Z, Pappas P et al, 2009) i 27 cancer-patienter, administredes eskalerende doser af paclitaxel (startdosis 100 mg/m2), gemcitabin (startdosis 800 mg/m2) og oxaliplatin (startdosis 50 mg/m2) i cykler på 4 uger. En analyse på 13 patienter viste ingen signifikant påvirkning af det enkelte stofs PK ved samtidig administration.
Cisplatin og capecitabin
Et forsøg inkluderede 15 patienter med refraktære solide tumorer, Sayar H, Shen Z et al, 2009. De blev initialt behandlet i en 28-dages cyklus med cisplatin (50 mg/m2 i.v. på dag 1) og irinotecan (50 mg/m2 i.v. på dag 1, 8 og 15). Herefter blev de behandlet med stigende doser af capecitabin i 10 dage. Startdosis af capecitabin var 250 mg/m2/dag. Startende umiddelbart på dag 11 blev patienterne så efterfølgende igen behandlet med samme regime af cisplatin og irinotecan som initialt. For at måle effekten af cisplatin og den eventuelle påvirkning heraf fra capecitabin, blev dannelsen af cisplatin DNA-addukter målt før og efter capecitabin-behandlingen. Den maksimalt tolererede dosis af capecitabin blev fundet til at være 1000 mg/m2/dag. Dannelsen af cisplatin DNA-addukter blev ikke signifikant påvirket af capecitabin-behandlingen. Forsøget viser, at behandling med capecitabin kan gives i kombination med et cisplatin/irinotecan behandlingsregime.
]]>
Når antineoplastisk virkende stoffer kombineres kræves særlig agtpågivenhed, og det er angørende, at behandlingen varetages af læger med specialkendskab.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere udnersøgelser eller kasuistikker, som beskriver antimetabolitters påvirkning af platiner.
]]>Farmakokinetikken er undersøgt hos 13 patienter, Midgley RS, Kerr DJ et al, 2007, der fik lapatinib (1250 mg dagligt, oralt) sammen med den såkaldte FOLFIRI regime i følgende dosis: irinotecan 108mg/m2 (1. dag), leucovorin (folininsyre), 200 mg/m2, 5-fluorouracil (5-FU) bolus 240 mg/m2 og 5-fluorouracil (5-FU) infusion 360 mg/m2 (1. og 2. dag), hvor dosis af irinotecan og 5-fluorouracil er reduceret med 40% i forhold til den konventionelle FOLFIRI-regime.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktion mellem cytostatika, antidoter, folininsyre og proteinkinasehæmmere, hvorfor en klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>Hos 24 raske forsøgspersoner blev indgivet 50 mg lamotrigin på dag 1 og 2, 200 mg dagligt dag fra dag 3 til 22 og 400 mg daglig fra dag 23 til 31. Fra dag 11 blev tillagt lopinavir/ritonavir (800/200 mg daglig). Middelfald i dalværdien for lamotrigin fra dag 10 (uden lopinavir/ritonavir) til dag 20 (med lopinavir/ritonavir) var 55,4%. Fordobling af lamotrigin-dosis medførte lamotrigin-koncentrationer svarende til før lopinavir/ritonavir blev adderet, van-der-Lee MJ, Dawood L et al, 2006.
]]>
Ketter TA, Jenkins JB et al, 1995 beskriver i et placebokontrolleret studie af i alt 29 personer, at AUC for 10 mg bupropion, ved samtidig steady-tate indgift af carbamazepin, faldt 10 gange i forhold til placebo (fra 520 til 52). Cmax faldt fra 127 ng/ml til 17 ng/ml.
Interaktionen skyldes formentlig en specifik induktion af CYP3A4. Bupropion omsættes via en specifik hydroxylering til den aktive metabolit hydroxybupropion via CYP3A4.
Supplerende litteratur: Ritter JL og Alexander B, 1997b.
]]>Lilja JJ, Raaska K et al, 2005 udførte et prospektivt randomiseret studie på 10 raske forsøgspersoner, der hhv. fik 200ml grapefrugtjuice eller vand 3 gange dagligt i 3 dage og 2 gange på 4. dagen. På 3. dagen fik hver person 400 mg acebutolol. Koncentrationen af acebutolol og den aktive metabolit diacetolol blev målt i plasma og urin i op til 33 timer efter.
Grapefrugtjuice mindskede Cmax af acebutolol med 19% (fra 872 ± 207 ng/ml til 706 ± 140 mg/ml). AUC0-33 h blev mindsket med 7% (fra 4498 ± 939 ng/ml/h til 4182 ± 915 ng/ml/h). t½ steg fra 4,0 til 5,1 timer. Cmax og AUC0-33 h for diacetolol blev mindsket med henholdsvis 24% (fra 1079 til 824 ng/ml) og 18% (fra 10720 til 8783 ng/ml/h). Mængden af diacetolol faldt med 20% (fra 127 til 102 mg). Man så ingen signifikant ændring i hjertefrekvens eller blodtryk.
Virkningsmekanismen er ukendt, men det formodes, at grapefrugtjuice mindsker absorptionen af acebutolol fra tarmen.
]]>Makroliderne hæmmer derved metaboliseringen og øger plasmakoncentrationen af tacrolimus, sirolimus og everolimus med øget risiko for bivirkninger.
]]>
I et studie med 12 raske individer blev der givet givet propafenon (225 mg 3 gange dagligt) alene, propafenon (225 mg 3 gange dagligt) og cimetidin (400 mg 3 gange dagligt) eller cimetidin (400 mg 3 gange dagligt) alene i 5 dage. Studiet fandt en let stigning i Cmax og steady state-koncentrationer for propafenon ved samtidig indgift af cimetidin, men ingen signifikante forskelle i Cmax, tmax, t½ eller steady state-koncentrationen for propafenon, Pritchett EL, Smith WM et al, 1988.
Flecainid og cimetidin:
I et studie med 8 raske individer blev der givet flecainid (200 mg) som enkeltdosis sammen med administration af cimetidin (1 g dagligt i 8 dage). Studiet fandt en signifikant stigning i AUC på 28 % for flecainid. Studiet fandt ingen signifikant ændring i t½ eller renal clearence for flecainid, Tjandra-Maga TB, Van Hecken A et al, 1986.
]]>I et kohorte studie var 117 warfarin behandlede patienter samtidig i behandling med et SSRI. Hasard ratio for blødning ved kombination med et SSRI var 3,49 (95 % CI: 1,37-8,91) sammenlignet med warfarin behandling alene. Kombination med et SSRI var ikke associeret med ændring i warfarin dosis eller ændring I INR, Wallerstedt SM, Gleerup H et al, 2009.
I et studie med 6772 patienter i warfarin behandling hvor et SSRI samtidig blev anvendt i 10 % af behandlingsperioderne var kombination med et SSRI associeret med en højere blødningsrisiko end kombination med et ikke-SSRI (Oddsratio 2,6; 95 % CI 1,5-4,3 vs. Oddsratio 1,2; 95 % CI 0,3-4,3). Risikoen for øvre gastrointestinal blødning var signifikant forøget (n=13), men risikoen for nedre gastrointestinal blødning (n=3) og cerebral blødning (n=3) var ikke forøget, Hauta-Aho M, Tirkkonen T et al, 2009. Et stort case-kontrol studie fandt en lille øget risiko for gastrointestinal blødning ved anvendelse af et SSRI (Relativ risiko 1,3 95% CI 1,1-1,6). Samtidig anvendelse af warfarin øgede ikke risikoen yderligere, Opatrny et al 2008 18460039. Et andet stort case-kontrol studie fandt ingen signifikant øgning i risikoen for cerebral blødning ved samtidig behandling med warfarin og SSRI i forhold til behandling med warfarin alene (Odds ratio 4,7; 95 CI 1,2 -18,4 vs Odds ratio 3; 95 % CI 2,0-5,4). Kharofa J et al 2007 17901378
Et stort case-kontrol studie, som omfatter behandling med phenprocoumon og acecoumarol, har ligeledes fundet en øget risiko for hospitalindlæggelse som følge af blødning (odds ratio, 1,7; 95 % CI, 1,1-2,5) ved samtidig behandling med et SSRI. Risikoen for gastrointestinal blødning var dog ikke forøget, Schalekamp T, Klungel OH et al, 2008.
Warfarin og citalopram
Hos Priskorn M, Sidhu JS et al, 1997 ses ingen signifikante ændringer af plasmakoncentrationen af R-og S-warfarin hos 12 forsøgspersoner, men for AUC for PT observeres en 5 % signifikant stigning under kombinationsbehandling med warfarin og citalopram. Årsagen til den observerede 5 % stigning i AUC for PT er uklar, men vurderes til ikke at have klinisk betydning.
Warfarin og paroxetin
Bannister SJ, Houser VP et al, 1989a finder hos 24 raske forsøgspersoner ingen signifikante ændringer i warfarins farmakokinetik eller prothrombintiden ved kombination af warfarin og paroxetin. Dog skal man være opmærksom på, at 5 ud 27, som fik kombinationen, fik mindre men klinisk signifikant blødning, og 3 af forsøgspersonerne udgik af forsøget på grund af forhøjede PT-værdier samt forekomst af blødninger. Der er enkelte kasuistiske meddelelser om stigninger i INR (nogle mere end en fordobling) hos patienter i warfarin behandling efter at behandling med paroxetin blev begyndt, Askinazi 1996. PubMed PMID: 8540578.
Warfarin og fluoxetin
Ford MA, Anderson ML et al, 1997 viser i et kontrolleret studie hos patienter i stabil warfarin behandling ingen signifikante ændringer i patienternes PT og warfarins farmakokinetik før og efter behandling med fluoxetin. Rowe H, Carmichael R et al, 1978 beskriver hos raske forsøgspersoner ligeledes ingen ændring af warfarins kinetik ved kombinationsbehandling med warfarin og fluoxetin. Derudover er der i litteraturen lokaliseret kasuistikker (Woolfrey S, Gammack NS et al, 1993; Hanger HC og Thomas F1995; Dent LA og Orrock MW1997; Claire RJ, Servis ME et al. 1991. PubMed PMID:1928485.) omhandlende 7 patienter i behandling med warfarin og fluoxetin, hvor der observeres stigninger i patienternes INR-værdier og blødninger.
Warfarin og sertralin
En placebo-kontrolleret undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og sertralin (Apseloff G, Wilner KD et al, 1997) viser hos 15 raske forsøgspersoner i behandling efter 22 dage med stigende doser sertralin op til 200 mg en stigning i AUC for PT på 7,9 % ved indgift af et enkeltdosis warfarin 0,75 mg/kg. Øgningen vurderes ikke til at være klinisk relevant. Der er enkelte kasuistiske meddelelser om stigninger i INR (nogle mere end end fordobling) hos patienter i warfarin efter at behandling med sertralin blev begyndt, Askinazi 1996. PubMed PMID: 8540578.
Warfarin og fluvoxamin
Hos 2 patienter (Yap KB og Low ST, 1999; Limke KK, Shelton AR et al, 2002) konstateres kraftige stigninger i INR ved kombinationsbehandling med warfarin og fluvoxamin. Ved seponering af fluvoxaminbehandlingen observeres fortsat ustabil INR i op til 2 uger efter ophør med behandlingen.
]]>Fra flere retrospektive studier er der evidens for, at samtidig behandling med et coumarin og SSRI som en gruppe øger risikoen for blødning. Risikoen for blødning er 2-3 gange øget i forhold til behandling med warfarin alene. Risikoen for gastrointestinal og cerebral blødning synes ikke væsentlig forøget. Årsagen er formentlig en additiv effekt, da coumariner og SSRI begge påvirker blodkoaguleringen men ved forskellige mekanismer. Coumariner hæmmer vitamin K-epoxid reduktase, og SSRI hæmmer optagelse af serotonin i thrombocytten, hvilket forringer funktionen af thrombrocytten. SSRIs additive effekt på blødningsrisikoen kan ikke kontrolleres ved INR måling, da denne målingen kun er et udtryk for den K vitamin-afhængige blødningsrisiko.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker omhandlende interaktioner med SSRI og phenprocoumon eller escitalopram og coumariner. Der formodes at gælde de samme interaktioner for phenprocoumon som for warfarin og for citalopram og escitalopram.
Sahai J, Gallicano K et al, 1992 finder i et randomiseret cross-over studie af 12 HIV-inficerede patienter ingen farmakokinetisk interaktion mellem zidovudin og naproxen.
Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem almotriptan og fluoxetin fandtes i et studie af 14 raske forsøgspersoner en 18 % øgning i plasmakoncentrationen af almotriptan, medens de øvrige farmakokinetiske parametre ikke påvirkedes, Fleishaker JC, Ryan KK et al, 2001.
Frovatriptan og fluvoxamin
I et interaktionsstudie (kun publiceret som et abstract Wade A 2001 cephalalgia 2001;21:427) blandt 24 raske frivillige efter en enkeltdosisadministration af 2,5 mg frovatriptan, steg AUC og Cmax med henholdsvist 28-41% og 27-49 %, under samtidig administration af 100 mg fluvoxamin. Ingen bivirkninger er beskrevet i abstractet.
Rizatriptan og paroxetin
I et interaktionsstudie mellem rizatriptan og paroxetin fandtes ingen farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner blandt 12 raske forsøgspersoner, Goldberg MR, Lowry RC et al, 1999.
Zolmitriptan og fluoxetin
I et interaktionsstudie mellem zolmitriptan og fluoxetin fandtes ingen påvirkning af zolmitriptans farmakokinetik blandt 16 raske forsøgspersoner, Smith DA, Cleary EW et al, 1998.
Sumatriptan og paroxetin
I et interaktionsstude med 11 raske frivillige fandtes ingen effekt af 20 mg paroxetin på koncentrationen af sumatriptan eller bivirkninger, Wing Y-K 1996 PMID: 8739554.
Serotonergt syndrom og samtidig behandling med SSRI og triptaner
På kasuistisk basis har der været meddelt serotonin syndrom som en mulig farmakodynamisk interaktion mellem fluoxetin, sertralin, paroxetin og sumatriptan; rizatriptan og citalopram; zolmitriptan og paroxetin, men der er også serielle observationer, som ikke har kunnet påvise dette fænomen, Gardner DM og Lynd LD, 1998; Blier P og Bergeron R, 1995; Szabo CP, 1995; Joffe RT og Sokolov ST, 1997; Hendrix Y og van Zagten MS, 2005; Shiparo RE 2007 PMID: 17300366, Tepper S, Allen C et al, 2003. I en meget grundig gennemgang af de til FDA rapporterede mulige bivirkninger konkluderes det, at blot 10 ud af 40 mulige indberettede tilfæde er i overensstemmelse med de såkaldte Sternbach kriterier for diagnostik af serotonin syndromet. I denne periode som indberetningen dækker, skønnes det, at omkring 1.000.000 amerikanere har været i behandling samtidigt med et SSRI (eller SNRI) og et triptan i mindst en måned, Ewans RW 2010 PMID: 20618823.
]]>Der er i ikke lokaliseret yderligere litteratur omhandlende interaktioner mellem antidepressiva, SSRIs og triptaner.
]]>Samtidig indgift af colestipol (15g.) og diltiazem (120 mg.), såvel alm. tabletter som depottabletter, nedsætter AUC for diltiazem med ca. 25%. Forskudt indgift på 1-4 timer forhindrer ikke interaktionen, Turner SW, Jungbluth GL et al, 2002.
]]>
Tacrolimus og danazol
En enkelt kasuistik fandt en stigning i tacrolimuskoncentrationen fra et niveau på 0-7 ng/ml til max 4,9 ng/ml og en betydelig stigning i serumcreatinin ved samtidig behandling med tacrolimus og danazol. S-creatinin og tacrolimuskoncentrationen normaliserede sig ved seponering af danazol. Mekanismen er ikke afklaret, Shapiro R, Venkataramanan R et al, 1993.
]]>Hos en patient i behandling med 0,25 mg digoxin daglig gennem mange år (McRae S, 1996) rapporteres om forhøjede serum-værdier for digoxin efter indtag af ginseng. Efter ophør med ginseng normaliseredes patientens serum digoxin koncentration. Forhøjet serum digoxin koncentration opstår igen ved fornyet påbegyndelse af ginseng indtag. Patienten havde ingen symptomer på digoxin-overdosering, og forfatterne mener, at der muligvis kan være tale om, at ginseng interfererer med de biokemiske assays, der benyttes til måling af digoxinkoncentration. En påvirkning af målemetoder for digoxin af ginseng er også påvist i et andet studie, Dasgupta A og Reyes MA, 2005.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver fondaparinuxs påvirkning af phenprocoumon.
]]>]]>
14 raske forsøgspersoner gennemførte et single-blindet studie med 2 perioder, Belle DJ, Ernest CS et al, 2002. I 1. periode fik de orale doser af atomoxetin (20 mg x 2 i 4½ dage). I 2. periode fik de paroxetin (20 mg x 1) sammen med placebo fra dag 1-11. Dag 12-17 co-administration af paroxetin og atomoxetin (begge 20 mg x 1). Atomoxetin steady-state koncentrationerne var højere (325-359 ng/ml) ved co-administration med paroxetin ift. atomoxetin alene (16,0-22,0 ng/ml). Ligeledes var atomoxetins Cmax 3,5 og AUC 6,5 gange højere ved samtidig administration. Ydermere var t½ for atomoxetin øget fra 3,92 timer til 10,02 timer (geometrisk middelværdi). Plasmakoncentrationer af N-desmethylatomoxetin var højere ved samtidig administration af paroxetin, Cmax ca. 15,5 og AUC ca. 21,0 gange højere, med geometrisk middelværdi for t½ på 15,59 timer sammenlignet med 5,76 timer ved administration af atomoxetin alene. Paroxetins koncentration var 18,9-21,4 ng/ml ved paroxetin alene og 21,1-23,0 timer ved samtidig administration af atomoxetin.
Mekanisme: paroxetin hæmmer CYP2D6, som er det primære enzym for metabolisering af atomoxetin. Derved stiger plasmakoncentrationer af atomoxetin ved samtidig administration med paroxetin.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende eventuel interaktion mellem antidepressiva og atomoxetin, hvorfor en egentlig klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>I et studie med 5 raske individer blev der givet enkelt dosis af koffein (300mg) alene eller sammen med 1g cimetidin i 6 dage. Studiet fandt en stigning i halveringstiden for koffein på 70% ved samtidig indgift af cimetidin (p<0,02) samt en reduktion i koffein clearence (p<0,02). Studiet fandt ingen signifikant ændring i AUC for koffein eller fordelingsvolumen mellem de to grupper, Broughton LJ og Rogers HJ, 1981.
I et andet studie med 6 rygere og 6 ikke-rygere blev der givet 1,2g cimetidin dagligt i 4 dage sammen med 2mg/kg koffein. Studiet fandt en øgning i halveringstiden for koffein efter samtidig indgift af cimetidin på 45% hos rygere og 96% hos ikke-rygere (p<0,05). Koffein clearence blev reduceret med 31% hos rygere og 42% hos ikke-rygere (p<0,05). Der var ingen forskel på Cmax, tmax eller fordelingsvolumen mellem de to grupper, May DC, Jarboe CH et al, 1982.
]]>
I et randomiseret crossover studie på 10 raske unge blev rifampicin vs. placebo 600 mg administret po i 5 dage. På dag 6 blev tillige administreret ondansetron 8 mg iv eller po, efter rifampicin. Rifampicin forbehandlingen reducerede AUC for p.o. ondansetron med 65% vs. placebo, Cmax med 50%, T1/2 med 38% og biotilgængeligheden fra 60 til 40 %.. For iv. ondansetron blev cleance øget med 83% og t1/2 reduceret med 46% og AUC med 48% . Mekanismen menes at bero på rifampicins induktion af CYP3A4, som ondansetron er substrat for, og kan resulterer i nedsat antiemetisk effekt af ondansetron speciet efter po. administration, Villikka K, Kivisto KT et al, 1999.
]]>
Der er i litteraturen ikke lokaliseret prospektive undersøgelser/kasuistikker omhandlende interaktioner mellem lithium og de øvrige atypiske antipsykotika.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver fluvoxamins påvirkning af linezolid.
]]>I et cross-over studie med 14 raske individer blev der givet cimetidin (400 mg 2 gange dagligt) i 4 dage som monoterapi og sammen med repaglinid (2mg oralt 3 gange dagligt på dag 1-3 og 1 gang på dag 4). Der var ingen signifikante forskelle mellem de to grupper mht. Cmax, tmax og t½ for repaglinid, Hatorp V og Thomsen MS, 2000.
]]>
For gruppen af beta-celle stimulerende antidiabetika er det muligt at beskrive en eventuel klasseeffekt, selvom GLP-1 analogerne liraglutid og exenatid har en anderledes virkningsmekanisme i forhold til repaglinid.
Der er ikke fundet yderligere litteratur der beskriver interaktion mellem de øvrige h2-antagonister og antidiabetika, beta-cellestimulerende.
]]>Et studie beskriver 18 raske forsøgspersoner, som modtog enten én dosis dapagliflozin (20 mg), én dosis metformin (1000 mg) eller begge dele. Der blev ikke fundet nogle signifikante farmakokinetiske forskelle ved samtidig behandling med dapagliflozin og metformin ift. behandling med lægemidlet alene. Kasichayanula S, Liu X et al, 2011
]]>Lichtenbelt BJ, Olofsen E et al, 2010a foretog et randomiseret farmakokinetisk overkrydsningsstudie i 8 raske frivillige. Midazolam 0,035-0,05 mg/kg blev givet i.v. i 60 minutter. I kontrol sessionen blev dette givet alene og i test sessionen blev der også givet propofol 0,6 eller 1,0 mikrogram/ml fra 15 minutter før start og til 6 timer efter midazolam administrationen. Blodprøver, taget i hele perioden, viste at koncentrationen af midazolam steg med 26,9 % ved samtidig propofol behandling sammenlignet med når midazolam blev givet alene. Propofol sænkede distributionen af midazolam fra 5,37 til 2,98 L og sænkede distributions clearance fra 2,77 til 2,11 L/min.
]]>I et follow-up design på 66 patienter, blev 5 behandlet med nevirapin og 9 med efavirenz. De øvrige 52 personer fungerede som kontroller. 11 af de 14 patienter i behandling med nevirapin eller efavirenz fik symptomer på manglende virkning af methadon (Esteban J, de la Cruz PM et al, 2008). To lignende cases beskrives af Pinzani V, Faucherre V et al, 2000 og Marzolini C, Troillet N et al, 2000. I 3 cases med HIV inficerede patienter, som var i behandling med methadon, blev der tillagt behandling med efavirenz. Efter 3-7 dages behandling med efavirenz, fik patienterne symptomer på abstinenser. Hos een af patienterne blev plasma-methadon- niveauet målt, og det viste en reduktion på 70% på dag 6 i forhold til baseline dag 0. Plasmaværdier blev målt over de følgende uger og methadondosis blev samtidig øget. Først efter 6 uger var plasma-methadon-niveauet stabilt . Methadon dosis var da blevet øget med 133%. Plasma-efavirenz- koncentrationen faldet samtidig med 20%, indefor de 4 første uger. Mekanisme: efavirenz inducerer sin egen metabolisme via CYP3A4, som samtidig metaboliserer methadon, Boffito M, Rossati A et al, 2002.
I et studie på 11 patienter i behandling med methadon blev der tillagt efavirenz til behandlingen. Cmax for methadon faldt fra før 689 til 358 ng/ml efter introduktionen af efavirenz. AUC for methadon faldt fra 12341 til 5309 ng*h/ml ( = ca. 50%). Til de patienter, der fik symptomer pga. mangldende effekt af methadon, blev methadon dosis øget med ca. 22%, Clarke SM, Mulcahy FM et al, 2001a. Et lignende studie på 11 patienter viste en reduktion i AUC på 60%, Clarke SM og Mulcahy FM, 2000.
Efavirenz og buprenofin
10 patienter i behandlingen med buprenofin fik tillagt behandling med efavirenz. Efterfølgende blev set en halvering af AUC for buprenofin ( 40,3 til 20,6 ng*h/ml), fordobling af CL (485 vtil 1030 L/h), halvering af Cmax (6,68 til 3,69 ng/ml) og en ikke signifikant stigning i Tmax. Kun 3 patienter rapporterede om symptomer på maglende virkning af buprenofin, og dosisjustering var ikke nødvendig, McCance-Katz EF et al. 2006.
Etravirin og methadon
I et åbent forsøg på 16 HIV negative individer i methadon behandling blev der tillige co-administreret etravirin 100 mg dgl. i 14 dage. Herunder blev der ikke observeret ændringer i AUC, Cmax eller plasmakoncentrationen af methadon og forsøgspersonerne oplevede ikke abstinessymptomer, Scholler-Gyure M, van den BW et al, 2008
Nevirapin og methadon
Flere kasuistikker finder, at stofmisbrugere i behandling med methadon udvikler abstinens symptomer efter start af samtidig behandling med nevirapin, Esteban J, de la Cruz PM et al, 2008; Pinzani V, Faucherre V et al, 2000.
I et åbent forsøg på 10 HIV positive forsøgspersoner i methadon behandling blev der co-administreret nevirapine 200 mg dgl. i 14 dage. Efter 7 dage var AUC og Cmax for methadon reduceret med hhv. 63.3% og 55.2%. Dosisøgning af nevirapin til 400 mg viste ingen signifikant forskel i AUC og Cmax for methadon i forhold til den lavere dose nevirapin, Arroyo E, Valenzuela B et al, 2007a.
I et single -crossover studie på 25 HIV positive patienter i behandling med forskellige former af methadon, blev nevirapin co-administreret. Efter 28 dage blev AUC for methadon målt. Denne var sammenlignet med baseline reduceret med imellem 37 og 44 % , dog for få patienter helt op til 70%. 14 patienter oplevede abstinenssymptomer og fik i gennemsnit øget methadon dosis med 15%. Dosis justering anbefales derfor individualiseret, Hartmut S et al. 2004.
I flere kasuistiske meddelelser er det fundet, at stofmisbrugere i vedligeholdelsesbehandling med methadon udvikler abstinenssymptomer efter start på behandling med nevirapin, Otero MJ, Fuertes A et al, 1999; Heelon MW og Meade LB, 1999; Pinzani V, Faucherre V et al, 2000.
I studier af metadons farmakokinetik før og efter tillæg af non-nukleotid-RT-hæmmere til HIV-patienter i vedligeholdelses behandling med metadon, har man fundet fald i Cmax på ca. 50 % (fra 689 til 358 ng/ml) og fald i AUC på ca. 60 % (fra 12341 til 5309 ng/ml) ved tillæg af efavirenz og for nevirapin fald i AUC på ca. 50 % (fra 12024 til 5713 ng/ml) og et insignifikant fald i Cmax på 36 %, Clarke SM, Mulcahy FM et al, 2001a; Clarke SM, Mulcahy FM et al, 2001b.De fleste patienter havde behov for øgning i metadondosering på grund af abstinenssymptomer symptomer, men øgningen var mindre, end hvad der kunne forventes ud fra reduktionen i metadon-koncentration.
Et prospektivt studie med 20 HIV positive patienter i stabil metadonbehandling undersøgte effekten af behandling med nevirapin 200 mg dgl. i 2 uger og 400 mg dgl. i yderligere 2 uger. Efter 4 uger blev der målt et fald i methadons AUC på ca. 41%, Stocker H, Kruse G et al, 2004.
Det drejer sig formentlig om øget omsætning af methadon induceret af nevirapin.
Nevirapin og buprenorphin
I et studie på 7 individer i buprenorphin behandling blev nevirapin co-administreret gennem 15 dage. Der blev observeret en moderat reduktion af AUC for buprenorphin, men denne var ikke signifikant og der var heller ingen signifikante kliniske konsekvenser heraf, McCance-Katz EF, Moody DE et al, 2010.
Rilpivirin og methadon
Interaktionsstudie viste at samtidig administration af methadon (60-100 mg x 1, individuel dosis) og rilpivirin, ikke medførte ændringer for AUC, Cmin eller Cmax for rilpivirin. Dog blev AUC, Cmin og Cmax for methadon reduceret med hhv. 16%, 22% og 14%. Kombinaitionen kan anvendes, men der anbefales klinisk kontrol, da der hos nogle patienter kan være nødvendigt at justere vedligeholdelsesbehandling med methadon. SPC for Edurant, 2013
]]>
Supplerende litterartur: Barth J, Mollmann HW et al, 1994; da Silva JA, 2002.
Mekanismen er sandsynligvis enzyminduktion.
Supplerende litteratur: Anderson GD, 1998; Ketter TAx, Post RM et al, 1991; Spina E, Pisani F et al, 1996.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver carbamazepins og oxcarbazepins påvirkning af docetaxel.
]]>Phenytoin er et substrat for CYP2C9 samt inducer af CYP3A4. Levetiracetam metaboliseres ikke i P450-systemet.
Ved samtidig indgift af phenytoin og levetiracetam hos hhv. 37 og 6 patienter (Browne TR, Szabo GK et al, 2000) observeredes ingen statistisk signifikante ændringer i phenytoins kinetik.
]]>Der er i litteraturen ikke fundet yderligere referencer omhandlende interaktion mellem fluorchinoloner og immunsuppressiva, mycophenolsyre.
]]>Et studie fra 2002 på 12 raske forsøgspersoner undersøgte, hvordan en enkelt dosis perikum påvirkede fexofenadins farmakokinetik sammenlignet med påvirkningen fra flerdosisbehandling med perikum.
Ved en enkelt dosis af perikum sås stignifikant stigning i Cmax samt signifikant fald i den orale clearence af fexofenadin. Der sås hverken ændring i halveringstiden eller i den renale clearance. Langsigtet behandling med perikum forårsagede et signifikant fald i Cmax samt en signifikant stigning i den orale clearance af fexofenadin Wang Z, Hamman MA et al, 2002.
Supplerende litteratur: Izzo AA og Ernst E, 2001.
]]>Flere kasuistikker har beskrevet digoxinforgiftning efter samtidig administration af erythromycin, Maxwell DL, Gilmour-White SK et al, 1989; Morton MR og Cooper JW, 1989 .
En prospektiv undersøgelse (Tsutsumi K, Kotegawa T et al, 2002) omhandlende 9 raske forsøgspersoner viser, at der ved indgift af en enkelt dosis digoxin i.v. (0,5 mg) og flerdosis erythromycin og clarithromycin, ikke ses en påvirkning af serum digoxins plasmakoncentrationskurve. Imidlertid observeres en stigning på 1,3 af digoxins renale udskillelse ved coadministration sammenlignet med digoxin alene. Videre ses en signifikant stigning i digoxins clearance ved samtidig administration af erythromycin og clarithromycin på henholdsvis 28% og 26%.
Clarithromycin og digoxin
Flere kasuistikker har beskrevet digoxinforgiftning efter samtidig administration af clarithromycin, Juurlink DN og Ito S, 1999; Laberge P og Martineau P, 1997; Guerriero SE, Ehrenpreis E et al, 1997; Xu H og Rashkow A, 2001.
En undersøgelse på 7 ældre patienter i kronisk digoxin behandling viser tilsvarende stigninger i serumdigoxin, Zapater P, Reus S et al, 2002. Total clearance for digoxin faldt fra 0,65 til 0,35 ml/min/kg, og t½ øgedes fra ca. 60 til ca. 110 timer under behandling med clarithromycin.
En prospektiv randomiseret undersøgelse af 12 raske forsøgspersoner (Rengelshausen J, Goggelmann C et al, 2003) viste, at indgift af clarithromycin 250 mg x 2 dagligt i 3 dage medførte 1,7 gange forøgelse af AUC ( p=0,002) for digoxin efter een gangs indgift af 0,75 mg. digoxin . Cmax forøges med en faktor 1,8, og der ses en beskeden ikke-signifikant reduktion i den renale
clearance på 15%. Den non-glomerulære clearance reduceres imidlertid signifikant med 41%. Hos 3 personer, som fik digoxin i.v. før og efter clarithromycin, sås en 1,2 gange forøgelse af AUC for digoxin og en 12% nedsættelse af den renale clearance.
I en undersøgelse på 8 japanske patienter med hjertesvigt finder Tanaka H, Matsumoto K et al, 2003 under steady state, at serum digoxin koncentrationen stiger ca 70% hos alle patienterne efter indgift af 400 mg. clarithromycin daglig. De finder desuden en signifikant relation mellem dosis af clarithromycin og stigningen i serum digoxin.
2 kasuistikker på hhv. en 60-årig og en 62-årig mand beskriver øget serum-digoxin (0,125 - 0,25 mg) koncentration efter samtidig indgift af clarithromycin (200 mg 2 gange daglig). Clarithromycin hæmmer den transcellulære transport af digoxin og øger den cellulære akkumulation af digoxin. Clarithromycin hæmmer den P-glycoprotein medierede renale tubulære sekretion af digoxin, Wakasugi H, Yano I et al, 1998.
En retrospektiv undersøgelse (Chan ALF, Wang M et al, 2009) af 595 relevante sagsforløb (og 27020 kontroller) viste signifikant større risiko for digoxin-forgiftning hos patienter behandlet med clarithromycin. Indgift af clarithromycin fra 7, 14 og 30 dage forud for indlæggelsesdatoen var behæftet med en hhv. 4,36 (95% CI 1,28-14,79), 5,07 (95% CI 2,36-10,89) og 2,89 (95% CI 1,59-5,63) gange så stor risiko for indlæggelse som følge af digoxin forgiftning. Effekten var dosis-afhængig. Clarithromycin menes at hæmme Eubacterium lentum i mavetarmkanalen, hvorved metaboliseringen af digoxin mindskes. Ligeledes hæmmes den renale p-glykoprotein-medierede transport af digoxin. Da p-glykoprotein udviser polymorfisme kan genetisk variation desuden forekomme.
Årsagen til den øgede biotilgængelighed og let nedsatte renale clearance af digoxin efter såvel erythromycin som clarithromycin mener såvel Tanaka H, Matsumoto K et al, 2003 som Rengelshausen J, Goggelmann C et al, 2003 kan skyldes hæmning af p-glykoprotein i tarmen og i nyrerne, idet begge stoffer hæmmer dette transportprotein.
Supplerende litteratur: Hirata S, Izumi S et al, 2005; Lindenbaum J, Rund DG et al, 1981; Pai MP, Graci DM et al, 2000.
]]>Hos 9 hypothyroide patienter (McCowen KC, Garber JR et al, 1997) rapporteres om kraftige stigninger i serum thyrotropin-koncentrationen, som tegn på fald i effektiviteten af levothyroxin. En dosisøgning af levothyroxin på mellem 10 og 50 % var nødvendig. Mekanismen er uklar.
]]>Hos en patient (Manos GH, 2000) ses udvikling af serotonin syndrom efter 5 dages kombinationsbehandling med 30 mg buspiron daglig og 20 mg fluoxetin daglig. Patienten har tidligere toleret en daglig dosis på 10 mg buspiron i kombination med fluoxetin uden tegn på forekomst af serotonin syndrom.
Buspiron og citalopram
Hos en patient (Spigset O og Adielsson G, 1997a) ses udvikling af serotonin syndrom efter 6 ugers kombinationsbehandling med 40 mg citalopram daglig og 10 mg buspiron daglig.
Buspiron og paroxetin
Et tilfælde af symptomer forenelig med serotonin syndrom er beskrevet hos en 52 årig kvinde i behandling med buspiron, papaverin og paroxetin. Symptomerne svandt efter ophør med paroxetin. Jagerstedt 2004PMID:15185539
Buspiron og sertralin
Et tilfælde af symptomer forenelig med serotonin syndrom er beskrevet hos patient 11 dage efter start af behandling med buspiron, sertralin og loxapin. Symptomerne svandt efter ophør med buspiron, Bonin B, Vandel P et al, 1999.
Buspiron og fluvoxamin
Ved samtidig indgift af en enkelt dosis buspiron og flerdosis fluvoxamin hos 10 raske forsøgspersoner (Lamberg TS, Kivisto KT et al, 1998a) konstateres stigning i Cmax for buspiron med en faktor 2 (fra 1,87 til 3,76 ng/ml), samt en stigning i AUC for buspiron med en faktor 2,4 (fra 4,81 til 11,3 ng/ml*timer). I undersøgelsen konstateres ingen farmakodynamiske ændringer.
Et studie med 26 friske frivillige viser, at en enkelt dosis (1.400 mg) fosamprenavir administreret 1 time efter 300 mg ranitidin giver et fald i AUC på 30% for fosamprenavir sammenlignet med fosamprenavir doseret alene, Ford SL, Wire MB et al, 2005.
Darunavir og ranitidin
Ved samtidig indgift af ritanovir boosted darunavir (800 mg daglig) (Sekar VJ, Lefebvre E et al, 2007a) og 300 mg ranitidin hos 18 raske forsøgspersoner observeres ingen statistisk signifikante ændringer i darunavirs kinetik.
Atazanavir/ritonavir og ranitidin
Et open-label, parallel, fase I studie blev 71 forsøgspersoner randomiseret til ét af seks behandlingsregimer. Et af dem inkluderede 12 raske (HIV-negative) personer, der blev behandlet med ritonavir (100mg dagligt)-boosted atazanavir (300 mg dagligt) i 15 dage. Ranitidin (150 mg dagligt) blev indgivet på dag 11. Cmax og AUC for atazanavir faldt med 48-62% efter indgift af ranitidin i forhold til ingen co-administrering af ranitidin, Klein CE, Chiu Y et al, 2008.
Lopinavir/ritonavir og ranitidin
Et delstudie i ovennævnte studie inkluderede 12 raske (HIV-negative) personer, der blev behandlet med ritonavir-boosted lopinavir (400/100 mg 2x dagligt) i 15 dage. Ranitidin (150 mg1x dagligt) blev herefter indgivet på dag 11. Derudover blev 11 raske (HIV-negative) forsøgspersoner behandlet med ritonavir-boosted lopinavir (800/200 mg dagligt) i 15 dage. Ranitidin (150 mg dagligt) blev indgivet på dag 11. I begge tilfælde, påvirkede ranitidin ikke AUC og Cmax for lopinavir og ritonavir, Klein CE, Chiu Y et al, 2008.
Saquinavir og cimetidin
Ved samtidig indgift af 1200 mg saquinavir 2 gange daglig og 800 mg cimetidin daglig i 13 dage hos 12 raske forsøgspersoner (Boffito M, Carriero P et al, 2002) observeredes en stigning i AUC for saquinavir på 120% og Cmax på 179%. Mekanisme: hæmning af saquinavirs omsætning i CYP3A4.
]]>
Ved samtidig indgift af enkeltdosis loperamid (16 mg) og ritonavir (600 mg) hos 12 raske forsøgspersoner observeredes for loperamid AUC forøget fra 104 t*pmol/ml til 276 t*pmol/ml (ca. 165%) og forlængelse af Tmax for desmethylloperamid (loperamids primære metabolit) fra 7,1 timer til 19,6 timer (ca. 176%). Interaktionen foreslås medieret via CYP3A4, Tayrouz Y, Ganssmann B et al, 2001.
Ved samtidig indgift af flerdosis ritonavir (400 mg daglig) og loperamid (16 mg daglig) hos 11 raske forsøgspersoner observeredes stigning i Cmax for loperamid på 83% (fra 3,2 til 5,5 ng/ml) og stigning i AUC på 121% (fra 58,3 til 121,1 ng/timer/ml). Foreslået mekanisme: hæmning af CYP3A4 og derved nedsat omsætning af loperamid, Mukwaya G, MacGregor T et al, 2005.
Saquinavir og loperamid
Ved samtidig indgift af saquinavir (600 mg) og loperamid (16 mg) hos 12 raske forsøgspersoner observeredes for saquinavir fald i AUC på 54% samt uændret renal clearance. For loperamid observeredes let øget koncentration af loperamid og fald i den metaboliske clearance fra 544 ml/min til 443 ml/min, Mikus G, Schmidt L et al, 2004.
Tipranavir og loperamid
Ved samtidig indgift af flerdosis tipranavir (1500 mg daglig) og loperamid (16 mg daglig) hos 12 raske forsøgspersoner observeredes fald i Cmax for loperamid på 58% (fra 3,2 til 1,4 ng/ml) og fald i AUC på 63% (fra 58,3 til 22,0 ng/timer/ml). Foreslået mekanisme: induktion af CYP3A4 og derved øget omsætning af loperamid. Der blev ikke rapporteret om øget bivirkningsfrekvens ved kombinationsbehandling med tipranavir og loperamid i forhold til behandling med loperamid alene, Mukwaya G, MacGregor T et al, 2005.
Tipranavir/ritonavir og loperamid
Ved samtidig indgift af flerdosis tipranavir/ritonavir (1500 mg/400 mg daglig) og loperamid (16 mg daglig) hos 24 raske forsøgspersoner observeredes for loperamid fald i Cmax på 61% (fra 3,2 til 1,2 ng/ml) og fald i AUC på 51% (fra 58,3 til 28,8 ng/ml), Mukwaya G, MacGregor T et al, 2005.
]]>Der er ikke lokaliseret yderligere litteratur der beskriver interaktion mellem loperamid og amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir og nelfinavir.
]]>I et ublindet, randomiseret, cross-over studie med 12 raske forsøgspersoner (Itokazu GS, Fischer JH et al, 2002) blev det undersøgt, om nizatidin-medieret øgning af mavesyrens pH havde en effekt på dapsons farmakokinetiske data. I kontrolgruppen, der kun fik Dapson 100 mg, lå mavesyren på mellem 0,8 og 2,2 pH. I gruppen, der fik nizatidin 300 mg og dapson 100 mg lå mavesyren på gennemsnitligt 6 pH. Den øgede pH medførte et lille, men signifikant fald i dapson Cmax på 13 %, der dog ikke blev vurderet som klinisk relevant. Dapson Tmax blev forlænget fra 2 til 4 timer. Dapson AUC (0-uendelig) blev ikke ændret signifikant.
]]>Et prospektivt studie belysende interaktionen mellem fluoxetin og propafenon hos hurtige omsættere viste, at fluoxetin øgede AUC for såvel R som S propafenon med ca 50 % og nedsatte clearance for propafenon med 30 % . Årsagen er en hæmning af propafenons omsætning i leveren (CYP2D6), Cai WM, Chen B et al, 1999.
Citalopram og propafenon
Garcia A, 2008 beskriver en patient (som viste sig at være en mellem til hurtig omsætter) i behandling med propafenon 900 mg daglig (> 10 år) for paroxystisk atrieflimmer. Efter opstart af citalopram 20 mg daglig (optrappet fra 10 mg daglig den første måned) beskrives trykken for brystet og svimmelhed og efterfølgende tiltagende faldtendens. Atrieflimmer konstateres og der ordineres amlodipin, nitroglycerin og warfarin uden effekt på symptomerne efter 3 måneder. Amlodipin og nitroglycerin blev seponeret og propafenon dosis reduceret til 450 mg daglig hvorefter symptomerne forsvandt. Årsagen kan være, at citalopram hæmmer CYP2D6 og dermed omsætningen af propafenon.
Flecainid og paroxetin
En kasuistik (Tsao YY og Gugger JJ, 2009) beskriver en 69-årig kvinde med hypothyrodisme, atrieflimmer og depression, der blev indlagt med delirium. Patienten, som var i behandling med carvedilol, wafarin, folinsyre, levothyroxin, pantoprazol, og paroxetin (40mg/dag), oplevede to uger efter opstart med flecainid (100 mg x 2) konfusion og paranoia, som forsvandt 3 dage efter seponering af paroxetin og reduktion i dosis af flecainid til 50 mg x 2. Paroxetin er en potent hæmmer CYP2D6, som metaboliserer flecainid.
]]>Ved samtidig indgift af isoniazid (10 mg/kg) og prednisolon (20 mg) til 26 personer observeredes fald i plasmakoncentrationen af isoniazid på 25-40%. Tillige fandtes signifikant nedsat t½ og øget renal clearance af isoniazid, Sarma GR, Kailasam S et al, 1980c.
]]>Der er i litteraturen ikke fundet yderligere referencer omhandlende interaktion mellem isoniazid og glukokortikoider til systemisk brug.
]]>Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere studier, der beskriver en eventuel interaktion mellem statiner og interferoner, hvorfor en egentlig klasseeffekt ikke kan beskrives.
]]>