Variationer efter den 1. januar 2010 - spørgsmål og svar

Opdateret 27. november 2018

Den 1. januar 2010 trådte regler for variationer i kraft. Den gældende variationsforordning er "Kommissionens forordning (EF) Nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler", som senest er ændret ved forordning (EU) nr. 712/2012.

Fold alle tekster ud

1. Kan vi søge om opdatering af specifikationen for et lægemiddelstof fra hidtil ikke at være kontrolleret i henhold til en farmakopé til overholdelse af en Ph. Eur. monografi som en type IAIN -B.III.2.a variation, såfremt vi ønsker at beholde en in-house metode (f.eks. en urenhedsmetode) i stedet for en af de officielle metoder i Ph. Eur. monografien?

Nej, ændringen kan ikke søges som en type IAIN - B.III.2.a variation.

Såfremt en ’in-house’ metode beholdes i stedet for Ph. Eur. metoden, anser vi ikke betingelse nr. 1 (ændringen foretages alene for at overholde Ph. Eur. monografien) og nr. 4 (yderligere validering af en ny eller ændret farmakopémetode er påkrævet) for type IAIN B.III.2.a for at være  opfyldt.

Krydsvalidering af ’in-house’ metoden og Ph. Eur. metoden er nødvendig for at påvise, at de to metoder er ækvivalente. Dette tolkes som, at yderligere validering af Ph. Eur. metoden er nødvendig.

Ændringen skal i stedet søges som en type IB variation - B.III.2.a.

2. Gælder variationsforordningen også de rent nationale variationer?

Ja, ved seneste ændring ved forordning (EU) nr. 712/2012 er variationsforordningen ændret således, at den nu gælder for lægemidler, der er godkendt efter den centrale procedure, proceduren for gensidig anerkendelse eller den decentrale procedure og tilladelser udstedt efter den rent nationale procedure. 

Det betyder, at der ved enhver variationsansøgning (uanset godkendelsesprocedure) skal anvendes det samme ansøgningsskema.

3. Har variationsforordningen indflydelse på Medicinpriser?

Nej. For så vidt angår Medicinpriser gælder det fortsat, at ændringer skal meddeles Lægemiddelstyrelsen senest 14 dage før, ændringen skal træde i kraft i Medicinpriser.

4. Er en a-gruppering det samme som en såkaldt ”Annual Report”?

Variationer af type IA kan grupperes i en a-gruppering, når:

  • samme variation af type IA dækker flere markedsføringstilladelser, eller
  • flere identiske variationer af type IA til flere markedsføringstilladelser, eller
  • flere variationer af type IA til en markedsføringstilladelse.

Variationer af type IA kan gennemføres uden forudgående godkendelse af Lægemiddelstyrelsen og skal meddeles Lægemiddelstyrelsen senest 12 måneder efter gennemførelsen.

En "annual report” er en meddelelse (notificering) om en eller flere af sådanne type IA variationer, og en ”annual report” kan indeholde en eller flere a-grupperinger.

5. Træffer Lægemiddelstyrelsen afgørelsen om alle variationer i en gruppering på én gang?

Ved en grupperet ansøgning træffer Lægemiddelstyrelsen én afgørelse, der omfatter alle variationerne i gruppen. Denne afgørelse kan indeholde både godkendelser og afslag.

6. Kan en variationsansøgning trækkes tilbage, før der foreligger en afgørelse?

Såfremt ansøger ikke ønsker, at en variationsansøgning skal behandles færdig, skal dette hurtigst muligt meddeles til Lægemiddelstyrelsen. Dette gælder også ved hel eller delvis tilbagekaldelse af en grupperet ansøgning.

Tilbagekaldelse af en variationsansøgning har som udgangspunkt ikke indflydelse på Lægemiddelstyrelsens opkrævning af gebyrer.

7. Vil reglerne i variationsforordningen medføre administrative lettelser for Lægemiddelstyrelsen?

Nej, Lægemiddelstyrelsen vurderer umiddelbart ikke, at variationsforordningen med tilhørende vejledninger vil medføre et lavere ressourceforbrug end hidtil. Mulighederne for ”annual reports”, grupperinger og worksharing forventes således ikke at indebære administrative lettelser for styrelsen.

8. Er det korrekt, at variationsforordningen indebærer, at afregistrering af enkelte former og styrker inden for samme DSP-nummer er en variation?

Ja. Ifølge guideline om klassificering fra Kommissionen, skal afregistrering af en form eller en styrke (delvis afregistrering) klassificeres som en variation af type IB (nr. C.I.7.a eller b).

Lægemiddelstyrelsen har imidlertid besluttet, at for præparater godkendt gennem DCP, MRP og nationale procedurer kan det accepteres, at der indsendes en notifikation om afregistrering. Denne kan sendes via DKMAnet, e-mail eller fysisk post. For markedsførte præparater skal notifikationen dog foretages via DKMAnet. Hvis afregistreringen af en form eller en styrke medfører et ændret produktresumé, skal indehaveren af markedsføringstilladelsen sende et revideret produktresume via e-mail til Lægemiddelstyrelsen.

9. Kan man fortsat samle flere ændringer for lægemidler godkendt efter den rene nationale procedure i en enkel variationsansøgning?

Ja, indtil videre kan man ligesom i den tidligere variationsprocedure samle flere ændringer under samme variation, hvis de falder ind under samme hovedændring og undernummer.

Eksempelvis kan flere tilføjelser af tests til færdigvarespecifikationen søges som én type IA variation, hvis hver ændring opfylder betingelserne i variationsguidelinen under B.II.d.1.c.

Denne regel gælder kun for lægemidler godkendt efter den rene nationale procedure.

Undtagelsen fra denne regel er ansøgning om flere fremstillere af lægemiddelstof (B.I.a, B.III.1) eller færdigvare (B.II.b.1-2), som ikke kan søges som enkel variation.

10. Hvordan skal nedsættelse af opbevaringstiden og/eller ændring af opbevaringsbetingelsen for et lægemiddel søges, når der er tale om stabilitetsmæssige problemer?

Ændringen skal søges som type IB. For relevant klassificering henvises til “Guidelines on the details of the variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures”.

Det understreges, at ethvert resultat, som ikke overholder gældende specifikation (out of specification result = OOS), altid skal indrapporteres direkte til Lægemiddelstyrelsen via rapidalert@dkma.dk.

Ved indsendelse af en variationsansøgning med henblik på at ændre opbevaringstid og/eller opbevaringsbetingelse på grund af stabilitetsmæssige problemer, skal det tydeligt fremgå af følgebrev og ansøgningsskema, hvorvidt OOS resultat er indrapporteret via rapidalert@dkma.dk. Hvis det sidste er tilfældet skal sagsnummer, som er tildelt af Lægemiddelstyrelsen i OOS sagen, ligeledes fremgå af følgebrev eller ansøgningsskema.

Ved indsendelse af variationsansøgning skal der også inkluderes en vurdering af, om det berørte lægemiddel skal tilbagekaldes fra markedet eller ej. Årsagen til stabilitetsproblemer skal fremlægges og diskuteres og relevante forebyggende foranstaltninger skal præsenteres.

11. Hvordan skal ændring af emballagetype til tabletter søges, når man ønsker at tilføje en blisterpakning og i forvejen har en plastbeholder?

Ændringer af emballagetype for faste doserede lægemidler er defineret som type IB (B.II.e.1). I tilfælde af, at den nye emballagetype er mindre beskyttende, skal ændringen søges som type II, da det ikke kan udelukkes, at den nye emballage kan have indflydelse på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller effekt, jf. anneks II i forordningen.

12. Ønsker Lægemiddelstyrelsen en elektronisk version af ansøgningen ved siden af papirversionen, selvom det ikke er muligt at levere den i eCTD eller NeeS/VNeeS?

Ja.

Lægemiddelstyrelsens interne arbejdsgang er rent elektronisk, og det kan derfor spare os en arbejdsgang, hvis ansøger har indscannet materialet for os.

Bemærk dog, at Lægemiddelstyrelsen skal have dokumentation i enten eCTD, NeeS/VNeeS eller papir-format. Vi accepterer således ikke materiale indsendt alene i et ukurant elektronisk format. Er det ikke muligt for ansøger at levere dokumentationen i eCTD eller NeeS/VNeeS, skal det indsendes i papirformat. Dette er dels for at undgå, at Lægemiddelstyrelsen gennem skitsering af et sæt mindstekrav for en sådan indsendelse definerer endnu et elektronisk format; og dels for at kunne foretage indscanning af dokumenterne selv, hvis ansøgers elektroniske version ikke er af tilstrækkeligt høj kvalitet.

Den elektroniske version skal være fuldt identisk med papirversionen. Lægemiddelstyrelsen forbeholder sig ret til selv at vælge, hvilken version der anvendes i sagsbehandlingen.

For spørgsmål i forbindelse til Lægemiddelstyrelsens formatkrav henvises til esubmission@dkma.dk.

13. Hvordan skal man søge om tilføjelse af tests for urenheder/nedbrydningsprodukter til færdigvarespecifikationen, herunder grænser for specificerede, uspecificerede og/eller total?

Tilføjelse af tests for urenheder/nedbrydningsprodukter til færdigvarespecifikationen skal altid følge en type IB procedure.

14. Hvordan søges en opdatering af færdigvarespecifikationen med nye eller ændrede tests og/eller krav i Ph. Eur.?

Indehaveren af markedsføringstilladelsen har lovmæssig pligt til at opfylde de krav, der er beskrevet i Ph. Eur.
Ændringer, som implementeres inden Ph. Eur. monografien træder i kraft, skal ikke ansøges, men kan eksempelvis oplyses i forbindelse med anden variation.

Ændringer, som implementeres efter at monografien er trådt i kraft, eller hvor en specifik version af monografien er nævnt i dossieret, skal søges som ændring af færdigvarespecifikation (B.II.d.1) eller testmetode (B.II.d.2).

15. Hvordan søges udskiftning af proceskontroller?

Udskiftning af proceskontroller skal søges som en type IB variation (B.II.b.5.f) eller (B.II.b.5.z), med mindre ændringen er en type II variation.

I det tilfælde, hvor indehaveren af markedsføringstilladelsen ønsker at tilføje et nyt fremstillingssted, hvor proceskontrollerne er lidt anderledes end det godkendte, skal udskiftning af proceskontroller søges som en type IB variation (B.II.b.5.f), idet tilføjelse af et nyt fremstillingssted tolkes som et kvalitetsanliggende (quality issue).

Det er ikke acceptabelt at søge udskiftning af proceskontroller som en type IA tilføjelse af nye proceskontroller (B.II.b.5.b) og samtidig søge en type IA om fjernelse af gamle proceskontroller (B.II.b.5.c).

16. Hvordan skal Present/Proposed-feltet i ansøgningsskemaet udfyldes?

I de to kolonner for hhv. Present og Proposed skal der anføres, hvad der er godkendt nu (Present), og hvad der søges godkendt (Proposed).

Formålet er at give et overblik over alle de ansøgte ændringer. Teksten skal være entydig og så kort og præcis som mulig. Selve ændringerne markeres (f.eks. med fed skrift).

Det er ikke tilstrækkeligt i feltet kun at henvise til et vedlagt bilag. En undtagelse er dog, hvis der henvises til et bilag, som er udformet som et Present/Proposed-felt i sig selv.

Ved hver ændring bør der tilføjes en henvisning til det tilhørende sektionsnummer i dossieret (f.eks. modul 3.2.P.5.4).

For grupperinger skal det være tydeligt, hvilke ændringer, der hører til hvilke variationer. Det kan gøres ved at tilføje variationsnummer ud for de enkelte ændringer, eller ved at indsætte et separat Present/Proposed-felt for hver variation.

17. Er det korrekt, at Lægemiddelstyrelsen opfordrer til, at ansøger noterer deres eget interne referencenummer (”Applicant´s reference”) i ansøgningsskemaet i boksen, hvori der også skrives navn og adresse på ansøger/MAH?

Ja, det er korrekt.

Lægemiddelstyrelsens håndtering af variationsansøgningen lettes administrativt, når ansøgers interne referencenummer oplyses på ansøgningsskemaet.

18. Hvordan søges ændringer eller en opdatering af en Active Substance Master File (ASMF/DMF)?

Vi anbefaler, at MAH søger ændringer til ASMF som én samlet type II-variation (l.B.z), eks. opdatering fra version 01 til version 02. Herved kan alle ændringer til både den åbne del (AP) og den lukkede del (RP) søges i en og samme variation og unødige diskussioner om, hvordan ændringer søges korrekt, undgås.

Desuden sikres det, at alle ændringer bliver inkluderet i variationsansøgningen, så de ikke skal søges efterfølgende. Endvidere undgås også det problem, at AP og RP indenfor samme version af ASMF ikke godkendes samtidig.

Selvom alle ændringer søges som en type II-variation er det naturligvis fortsat MAHs opgave sammen med råvarefremstilleren (ASM) tydeligt i variationsansøgningen at redegøre for de ændringer, der er foretaget mellem to opdateringer af en ASMF, herunder angivelse af versionsnumre for ASMF, hvor ændringerne er beskrevet (AP og RP).

19. Kan en default IA variation, dvs. IA-z variation, anvendes som klassificering, såfremt der er tale om en mindre ændring, der ikke er beskrevet i guideline om klassificering af variationer fra Kommissionen, og som ikke påvirker lægemidlets kvalitet/sikkerhed/effektivitet?

Nej, med undtagelse af nedenstående situation.

Brug af IA-z som klassificering er kun en mulighed, såfremt at én type IA variationsrekommandation er givet som følge af en Artikel 5 ansøgning (jf. forordning 1234/2008 med senere ændringer).

Det er derfor ikke en muligt, at ”opfinde” en IA-z variation, såfremt ændringen ikke kan identificeres i guideline om klassificering af variationer fra Kommissionen, hvilket betyder, at ændringen skal søges som en default type IB variation (IB-z).

20. Er der mulighed for at få tilsendt et signeret statement, om at Lægemiddelstyrelsen ikke udsteder godkendelsesbreve på notifikationer?

Det kan blive aktuelt i situationer, hvor lande udenfor EU/EEA forlanger at få en kopi af den danske godkendelse, for at kunne behandle en variationsansøgning.

Lægemiddelstyrelsen understreger herved at der ikke udstedes formelle godkendelsesbreve for variationer vedr. lægemidlers kvalitet, klassificeret som notifikationer under sektion B, type IA i henhold til Kommissionens forordning (EU) No 712/2012 af 3. august 2012 om ændring af forordning (EF) nr. 1234/2008, som er indsendt jf. Europas-Kommissionens retningslinjer for de forskellige kategorier af ændringer samt retningslinjer for anvendelsen af procedurerne i kapitel II, IIa, III og IV i Kommissionens forordning (EF) nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler og for den dokumentation, der skal indgives i henhold til disse procedurer (2013/C/223/01).

21. Hvordan skal indikation tilføjes eller fjernes i nationalt SmPC på grund af patent?

I henhold til CMD(h)s Q/A vedrørende usage patent skal indikation beskyttet af patent fjernes i nationalt SmPC via en national variationsprocedure. Når patentet ophører skal en indikation tilføjes via en tilsvarende national procedure eller ved afslutning af anden relevant SmPC variation.

Ifølge forordningen nr. 1234/2008 vil sådanne ændringer kunne ansøges via en national type IB per default (dvs. variation nr. C.I.z i ansøgningsskema).

22. Hvordan søges tilføjelse af en enkeltdosisblister (”unit-dose blister”) for færdigvaren?

Hvis pakningsstørrelsen på den ønskede enkeltdosisblister er inden for det allerede godkendte interval af pakningsstørrelser skal ændring søges som en type IAIN variation (B.II.e.5.a.1).

Hvis pakningsstørrelsen på den ønskede enkeltdosisblister er uden for det allerede godkendte interval af pakningsstørrelser skal ændring søges som en type IB variation (B.II.e.5.a.2).

Ved indsendelse af en variationsansøgning med henblik på at tilføje en enkeltdosisblister skal der inkluderes opdateret produktresume (afsnit 6.5). Afsnit 6.5 skal opdateres i henhold til emne ”Unit dose pack sizes” i nedenstående link: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004442.pdf

Endvidere skal ansøger være opmærksom på, at hver enkelt blister skal mærkes i henhold til §19 i BEK nr. 869 af 21/07/2011 om mærkning m.m. af lægemidler (Mærkningsbekendtgørelsen).

For yderligere information omkring mærkningskrav og dokumentation for enkeltdosisblister henvises der til selvstændige spørgsmål-svar på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside.

23. Er det acceptabelt at vedlægge en fælles kopi af relevante sider fra klassifikationsguidelinen, hvis en grupperet ansøgning indeholder flere type IA variationer under samme hovedændring?

Nej. Der skal vedlægges en udfyldt, separat kopi af de relevante sider fra klassifikationsguidelinen for hver individuel variation.

Eksempel: En grupperet ansøgning består af en type IA variation (B.II.d.1.a) og en type IA variation (B.II.d.1.c). Her skal der vedlægges en kopi af relevante sider fra guidelinen for B.II.d.1.a variationen, hvor opfyldte betingelser og dokumentation, der er indsendt for denne variation, er afkrydset; samt en kopi af relevante sider fra guidelinen for B.II.d.1.c variationen, hvor opfyldte betingelser og indsendt dokumentation relateret til denne variation er afkrydset. 

24. Hvad skal ansøger være opmærksom på i forhold til færdigvarefremstillers egen råvaredokumentation (3.2.S) ved tilføjelse af nyt eller opdatering af eksisterende certificate of suitability (= CEP)?

Ved tilføjelse af nyt eller opdatering af eksisterende CEP skal færdigvarefremstillers egen råvaredokumentation (hvis relevant, f.eks. 3.2.S.2.1, 3.2.S.4.1 til 3.2.S.4.5, 3.2.S.5 og 3.2.S.7) opdateres og indsendes sammen med det ansøgte CEP. Hvis ændringer til færdigvarefremstillers egen råvaredokumentation er identiske med ændringer i/til CEP, så er ændringer inkluderet i variationsansøgningen omhandlende nyt eller opdateret CEP. Ændringer udover, dvs. som ikke er identiske med ændringer i/til CEP, skal søges separat men kan grupperes med variationsansøgningen omhandlende nyt eller opdateret CEP.

Ved situationen med tilføjelse af en ny råvarefremstiller skal ansøger særligt være opmærksom på kravet om, at færdigvarefremstillers egen råvaredokumentation skal være kompileret og dække alle råvarefremstillere.

Hvis ændringer til råvaredokumentation også indvirker på færdigvarespecifikation, så skal ændringer til færdigvarespecifikation søges separat men kan som udgangspunkt grupperes med variationsansøgningen omhandlende nyt eller opdateret CEP samt variationsansøgning(er) omhandlende ændringer til færdigvarefremstillers egen råvaredokumentation. 

25. Kan en defineret type IA variation fortsat søges som en type IA, hvis implementering af den foretagne ændring overskrider 12 måneder?

Nej. En type IA variation, som ikke meddeles til Lægemiddelstyrelsen indenfor 12 måneder vil blive afslået. Denne variation vil da skulle søges som en type IB variation per default.

Type IA variationer kan implementeres uden forudgående godkendelse af Lægemiddelstyrelsen, men skal meddeles Lægemiddelstyrelsen senest 12 måneder efter implementeringen. Dog skal visse variationer af type IA af administrative hensyn meddeles til Lægemiddelstyrelsen umiddelbart efter implementeringen. Disse variationer af type IA har suffikset »IN« (IN = immediate notification).

Der henvises til artikel 8 i Kommissionens Forordning nr. 1234/2008 om behandling af ændringer af betingelser i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler som ændret ved Kommissionens Forordning nr. 712/2012, hvor det fremgår at en forudsætning for en type IA variation er, at notifikation af ændring til Lægemiddelstyrelsen skal ske senest 12 måneder efter ændringens implementering. Hvis Lægemiddelstyrelsen gives meddelelse om ændring senere end 12 måneder, så er betingelsen for en type IA variation ikke længere opfyldt.

26. Kan én eller flere ændringer for flere rent nationale markedsføringstilladelser (flere D.Sp.nr.) med samme indehaver udstedt af Lægemiddelstyrelsen søges på samme ansøgningsskema?

Ja.

Der henvises til gældende "Vejledning om variationer af markedsføringstilladelser til lægemidler". Hvis der samtidigt ansøges om én eller flere ændringer for flere rent nationale markedsføringstilladelser (flere D.Sp.nr.) med samme indehaver udstedt af Lægemiddelstyrelsen, kan samtlige ændringer anføres på samme ansøgningsskema. Der vil være tale om gruppering, da ændring(er) går på tværs af flere rent nationale markedsføringstilladelser (flere D.Sp.nr.).

Følgelig skal afsnittet "1. Application for variation to a marketing authorisation" være afkrydset i ”Grouping of variations” i gældende ansøgningsskema

Gebyr vil blive opkrævet i henhold til gældende ”Bekendtgørelse om gebyrer for lægemidler og lægemiddelvirksomheder mv.”, se Bilag 2, ansøgningstype ”Gruppering og worksharing”. Det understreges, at ændring(er), som der ansøges om, skal være identisk gældende for alle markedsføringstilladelser i ansøgningsskemaet.

Fik du svar på dine spørgsmål?

Beskriv, hvordan vi kan forbedre hjemmesiden. Vær opmærksom på, at vi ikke besvarer spørgsmål stillet via denne funktion.