Rapport vedr. lægemidler til behandling af erektiv dysfunktion i relation til medicintilskud

1. september 1999

Indledning

I forbindelse med markedsføring af præparatet Viagra tabletter og MUSE urethral stift til behandling af erektiv dysfunktion fik firmaerne afslag på ansøgning om generelt (automatisk) medicintilskud hertil.

Sundhedsministeriet har besluttet at fjerne det generelle (automatiske) medicintilskud til alprostadilholdige lægemidler til injektion (Caverject, Rigidur og Viridal) med den begrundelse, at der ikke bør være forskel i tilskudsstatus inden for gruppen af lægemidler til behandling af erektiv dysfunktion. Som for alle andre lægemidler uden generelt tilskud kan lægen søge om enkelttilskud til disse præparater.

Med henblik på at fastlægge kriterier for enkelttilskud til forskellige patientkategorier, hvis grundsygdom har forårsaget erektiv dysfunktion nedsatte Medicintilskudsnævnet i december 1998 en arbejdsgruppe med deltagelse af urologisk og sexologisk ekspertise.

Arbejdsgruppen har holdt 2 møder og består af:
Overlæge, lektor i klinisk sexologi Ellids Kristensen (udpeget af Dansk Forening for Klinisk Sexologi)
Overlæge Erik Højkjær Larsen (udpeget af Dansk Urologisk Selskab)
Overlæge, dr. med. Mogens Laue Friis (medlem af Medicintilskudsnævnet)
Praktiserende læge Preben Holme Jørgensen (formand for Medicintilskudsnævnet)
Læge Michael Røder (medicinsk sekretær for Medicintilskudsnævnet)

Sekretariat:
Cand. pharm. Karen Kolenda, Lægemiddelstyrelsen (farmaceutisk sekretær for Medicintilskudsnævnet).

Arbejdsgruppen havde følgende kommissorium:

At fremlægge en vurdering af hvilke krav Medicintilskudsnævnet bør stille til udredning af erektiv dysfunktion.
At foreslå hvilke patientgrupper der eventuelt kan komme i betragtning til enkelttilskud, herunder vurdere hvilken sammenhæng, der kan være mellem grundsygdommen og årsagen til at patienten kan have udviklet erektiv dysfunktion.
At fremkomme med et kvalificeret skøn over antal patienter, som vil opfylde kriterierne for enkelttilskud med henblik på at kunne vurdere de økonomiske konsekvenser for regionernes medicintilskud.

Definition

Erektiv dysfunktion eller impotens defineres som manglende evne til at opnå og vedligeholde en rejsning, som er tilstrækkelig til tilfredsstillende seksuel aktivitet.

Erektiv dysfunktion påvirker derimod ikke nødvendigvis den seksuelle lyst eller evnen til at ejakulere og få orgasme.

Forekomst

Erektiv dysfunktion er den hyppigst forekommende mandlige seksuelle dysfunktion efterfulgt af ejaculatio praecox, nedsat libido og ejaculatio retarda. Der er usikkerhed om den præcise udbredelse, men der angives en prævalens i 40-års alderen på omkring 5%, stigende til 15-25% i 65-års alderen.

Hvis man inkluderer mænd, som i nogen grad har erektionsforstyrrelser er prævalensen væsentligt højere, specielt efter 50-års alderen. Der er en klar sammenhæng mellem alder og impotens. Denne sammenhæng er særlig udtalt i forbindelse med aldersrelaterede tilstande, som kardio- og cerebrovaskulære lidelser, sygdomme som samtidig er overrepræsenterede blandt rygere.

Endokrine sygdomme, specielt diabetes, er kraftigt disponerende. Således udvikler 40-60% af mænd med diabetes erektiv dysfunktion. Hormonelle årsager er sjældne, disse tilstande præges primært af reduceret libido.

Neurologiske årsager findes ved såvel centrale som perifere nervelidelser. Ved Parkinsonisme og dissemineret sklerose angives erektionsproblemer hos 50-100% af patienterne. Diabetisk og alkoholisk neuropati, lumbale discusprolapser, ryg- og bækkentraumer samt store operationer i det lille bækken er andre årsager.

Psykologiske årsager kan være intrapsykiske, parforholdsmæssige eller socialt forårsagede. Specielt i de yngre aldersklasser med sekundær erektiv dysfunktion ses dette hyppigt. Derudover har organisk betinget erektiv dysfunktion sædvanligvis en psykogen overbygning.

Psykiatriske lidelser, som fx depression medfører en øget risiko for udvikling af erektionsproblemer. Endelig afficeres erektionsevnen af alkohol, rygning samt en lang række farmaka, så som østrogener, antiandrogener, NSAID-præparater, antihypertensiva, psykofarmaka og histaminreceptorantagonister.

Fysiologi

Evnen til rejsning kan bevares intakt livet igennem, men der tilkommer dog hos de fleste mænd med alderen et stigende behov for fysisk stimulation, som en forudsætning for at opnå og vedligeholde rejsningen. Denne ændring tilpasser de fleste mænd sig uden problemer.

Der findes forskellige typer af erektion. Den kan være erotisk betinget, reflektorisk/natlig eller farmakologisk induceret.

Den seksuelle erektion opstår ved fantasier eller erotisk kontakt. Den natlige eller reflektoriske erektion indtræder uden egentlig psykisk medvirken. Hos de fleste mænd er der i forbindelse med REM-søvnen 4-5 erektioner/nat. Længden af disse erektioner aftager med alderen. Hos ganske unge er det således almindeligt, at der i løbet af en nat er 90 minutters erektion, mens gennemsnittet for alle mænd er 30-40 minutter.

Funktionen af den reflektoriske erektion har sandsynligvis til formål regelmæssigt at ilte det cavernøse væv, og derved lette den sexuelt initierede erektion. Refleksen har stor diagnostisk betydning, idet den viser, at de fysiologiske mekanismer er intakte.

Endelig er forskellige farmaka i stand til at fremkalde rejsning. Dette udnyttes såvel diagnostisk som terapeutisk.

Uanset om rejsningen er seksuelt eller reflektorisk betinget, er den fysiologiske proces den samme. Erektionen initieres af en nervøs stimulation, som medfører relaksation af de glatte muskelceller i arterier og corpora cavernosa. Relaksationen medieres via non-adrenerge, non-kolinerge neuroner. Neurotransmitteren er nitrogenoxid.

Relaksationen medfører vasodilatation og dermed kraftig øget arteriel blodtilstrømning til corpora cavernosa. Den deraf følgende tumescens resulterer i en næsten total aflukning af det venøse afløb, hvorved rigiditet indtræder. Rejsningen kræver således et intakt psykisk, neurovaskulært og hormonelt beredskab. Forstyrrelser i en eller flere af disse funktion kan medføre erektiv dysfunktion.

Årsager

Traditionelt har ætiologien til erektionsforstyrrelser været inddelt i 4 grupper:

Vaskulær: Arteriel insufficiens og/eller venøs lækage
Neurogen: Forstyrrelser i det autonome nervesystem og/eller tab af somatomotorisk funktion.
Psykogen: Central nervøst medieret øget sympaticustonus, som medfører manglende relaksation af glat muskulatur i arterier og cavernøst væv.
Endokrin: Dvs. hypogonadisme eller andre endokrine forstyrrelser som påvirker effekten af androgent hormon.

Rejsningsmekanismen er således et kompliceret samspil mellem nogle organiske komponenter på den ene side og nogle psykiske og sociale faktorer på den anden side. Det er almindeligt, at man ved udredning af patienterne finder en blandet ætiologi med flere samvirkende faktorer.

Den organiske komponent

I den organiske komponent har arteriosklerose og defekt neurotransmission en stor betydning. Primær venøs lækage og dermed defekt venøs okklusion anses for en sjælden årsag.

Den psykosociale komponent

Konklikter i parforhold så som vrede, jalousi, usikkerhed, irritation, foragt, misbilligelse eller slet og ret manglende lyst til partneren kan inducere erektiv dysfunktion. Sekundært til den erektive dysfunktion kan der opstå problemer, som er med til at vedligeholde erektionsvanskelighederne. Disse forhold understreger vigtigheden af så vidt muligt at inddrage en eventuel partner, både i udrednings- og behandlingsfasen.

Endvidere ses meget hyppigt erektionsproblemer i forbindelse med psykiatriske lidelser fx depression og angst.

Udredning

Den sexologiske anamnese bør så vidt muligt belyse patients erektive dysfunktion ud fra såvel en somatisk som en psykosocial vinkel. Sigtet med uredningen skal være:

at udrede problemets omfang.
at belyse patientens ressourcer
at afdække patientens forventninger og behov for behandling
at lede frem til en behandlingsplan

Udredningen bør som et minimum indeholde de i tabel 1 nævnte punkter:

Tabel 1

Aktuelt sexuelt - hvad er det sexuelle problem og hvordan debuterede det?
(Pludseligt taler for traume eller relation til anden hændelse eller sygdomsdebut. Snigende taler for vaskulær genese).
Har problemet altid været tilstede (Primær dysfunktion) eller er det først startet senere i livet? (Sekundær dysfunktion).
Hyppighed, gunstige og ugunstige omstændigheder.
Er der situationer, hvor det er muligt at få erektion? (Samleje, masturbation, morgen-/naterektion)
Rejsningens kvalitet, eventuelt deviatio (krummerik).
Oplevelse af lyst, ophidselse og ejakulation/orgasme samt eventuelt alternative tilfredsstillelsesmuligheder.
Kærtegn og kropskontakt i øvrigt.
Aktuelle psykiske, parforholdsmæssige eller sociale problemer.
Aktuel psykiatrisk lidelse (depression, angst, skizofreni m.m).
Parrets vurdering af årsager til problemerne.
Betydning af problemet for parrets samliv og forhold.
Tidligere behandlingsforsøg, egne forsøg på at afhjælpe problemet.
Andre sexuelle problemer ud over erektiv dysfunktion.

Somatisk

Almindelig somatisk anamnese samt forbrug af alkohol, tobak og medicin.

Objektivt

Vurdering af patientens psykiske fremtoning og ressourcer.
Blodtryk, puls, urinstix, sekundære kønskarakterer.
Penis: Phimosis, hypo-/epispadi, Peyronieplaque, krumning.
Scrotum: Testes form og størrelse, eventuelt tumores.
Rektaleksploration: Prostata, sphinctertonus.
Karforhold: Pulsforhold i arteria femoralis og distalt herfor.

Farmakologisk testning

Farmakologisk induceret erektion kan opnås ved såvel peroral som intrauretral og intracavernøs administration af vasoaktive stoffer.

Undersøgelsen har bl. a. til formål at afklare behandlingsmulighederne.

Behandling

Generelt lykkes somatiske behandlingstiltag bedst hos par, som trods den erektive dysfunktion har bevaret et varieret sexualliv. Det er velkendt, at mange patienter afbryder behandlingen. Urealistiske forventninger, små praktiske problemer, manglende medinddragelse af partneren i forløbet er nogle af årsagerne. Opfølgning er derfor afgørende.

Følgende behandlingsmuligheder foreligger:

Overveje muligheden for omstilling af alkohol- og rygevaner.
Overveje omstilling/justering af anden medicinsk behandling.
Rådgivning vedrørende muligheder for omlægning af sexualpraktik.
Mekaniske hjælpemidler:

Pubesring: En gummiring, som anbringes ved roden af penis, hvorved der lægges en stase på penis, således at det venøse afløb hæmmes. Egnet til mænd, som har svært ved at vedligeholde rejsningen.
Vacuumpumpe: En tætsluttende plastikcylinder anbringes omkring penis. Der etableres undertryk i cylinderen, hvorved penis fyldes med blod til rigiditet. På cylinderen er der forinden påsat en gummiring, som skubbes over penisroden, hvorved blodets tilbageløb kompromitteres.
Farmakologisk behandling:

1. Tabletbehandling

Yohimbin.
Udvundet af barken fra Yohimbetræet. Formodes at have relakserende virkning på glatte muskelceller i corpora cavernosa. Behandlingseffekten synes ikke at adskille sig fra placebo.
Sildenafil.
Faciliterer den nitrogenoxidafhængige relaksation af glatte muskelceller i corpora cavernosa og fremmer derved det erektive respons på sexuel stimulation. Tabletten har effekt hos 70-80% af patienterne. Behandlingen er kontraindiceret hos patienter, som er i nitratbehandling.

2. Instillationsbehandling

Alprostadil.
Transurethral installation af alprostadil i en dosis på 125-1000 mikrogram. Angives at have en effekt sammenlignelig med intracavernøs injektion af 10 mikrogram alprostadil. Erfaringerne indtil nu begrænsede, men formentlig effekt hos højst 50% af patienterne.
3. Injektionsbehandling
Alprostadil.
Relakserer selektivt glatte muskelceller i corpora cavernosa. Injiceres intracavernøst i doser fra 5-20 mikrogram. Injektionerne har effekt hos 50-75% af patienterne uanset årsagen

Operativ behandling.

Resultaterne af arteriel rekonstruktion og veneresektion har været skuffende. Disse operationer er kun yderst sjældent indicerede.
Penisproteser
Kan anvendes, hvis øvrige terapeutiske muligheder er udtømte. I dag anvendes stort set udelukkende oppustelige, flerkomponent proteser.

Psykologisk/sexologisk rådgivning og speciallægevurdering
anbefales ved:

yngre patienter (<30 år).
manglende effekt af farmakologisk testning.
behov for nærmere diagnostik.
behov for sexologisk assistance.
mistanke om hormonel lidelse.
behandlingsresistent priapisme.

Tabel 2

Patientkategorier, hvis sygdom kan forårsage erektiv dysfunktion
Primær erektiv dysfunktion.
Morbus Peyronie med persistende erektiv dysfunktion.
Neurovaksulære lidelser fx:

Diabetes mellitus.
Hypertension.
Coronar opererede.
Cerebralt insult.
Dissemineret sklerose.
Columna- og bækkentraumer.
Kronisk uræmi.
Svær arteriel insufficiens.

Operationer fx:

Discusprolapsopererede.
Rectumkirurgi.
Cystektomi.
Radikal prostatektomi.

Iatrogen betinget erektiv dysfunktion (fx efter strålebehandling, kirurgisk eller medicinsk behandling).

Kriterier for enkelttilskud til lægemidler til behandling af erektiv dysfunktion

Arbejdsgruppen anbefaler, at der kan ydes enkelttilskud, hvis følgende kriterier (a-e) er opfyldte

at det drejer sig om patienter, hvis grundsygdom har forårsaget svær, erektiv dysfunktion. Det gælder primært de i tabel 2 nævnte patientkategorier.
at den erektive dysfunktion er udredt i henhold. til punkterne nævnt i tabel 1.
at der er optaget almindelig somatisk anamnese.
at et evt. forbrug af alkohol, tobak og medicin er omlagt.
at der er vist effekt af behandlingen.

Skøn over antal patienter med svær, erektiv dysfunktion

Tabel 3

1. Diabetes mellitus:

ca. 100.000 erkendte patienter, heraf 50- 55.000 mænd
Impotens prævalens ca. 50% sv.t. ca. 25.000 patienter

2. Paraplegi (traumer + sekundære til andre sygdomme):

ca. 2500 patienter mænd:kvinder ca. 3:1 sv.t. ca. 1800 patienter
Impotens prævalens ca. 2/3 sv.t. ca. 1.200 patienter

3. Dissemineret sklerose:

        ca. 5000 patienter, mænd:kvinder ca. 1:1,2 sv.t. ca. 2300
        patienter
        Impotens prævalens ca. 70 % sv.t. ca. 1.600 patienter

4. Rektumopererede / bækkenresecerede (fx c.recti, colitis ulcerosa,
cystektomi, prostatektomi)

Prævalens ca. 600 mænd
Impotens prævalens (skøn) ca. 70% sv.t. ca. 450 patienter

5. Kronisk uræmi

        Prævalens 8-900 patienter (dialyse), heraf 20 % DM
        mænd:kvinder ca. 1:1 sv.t. 400-450 patienter, heraf 320-360
        non-DM
        Impotens prævalens uoplyst, skøn 50% sv.t. ca. 200 patienter

6. Coronar by-pass opererede

        Prævalens af angina pect. ca. 2-3 %, heraf mænd:kvinder ca. 3:1
        sv.t. ca. 75.000 patienter, antal by-pass opererede uoplyst,
        skøn ca. 10000 patienter
        Impotens prævalens uoplyst, skøn 20% svt. ca. 2.000 patienter

7. Diverse (patienter med cerebralt insult, traumatisk hjerneskade,
polyneuropatipatienter (ej DM, ej uræmi), medikamentelt
betinget e. d. (fx antiepileptika),discusprolapsop., cystektomerede)

Formentlig mindre betydende grupper, skønsmæssigt 100-200
patienter

I alt skønsmæssigt af patienter med erektiv dysfunktion ca. 30.500 patienter

På baggrund af de i tabel 3 nævnte prævalenstal i f. m. betydende sygdomme med hyppig forekomst af erektiv dysfunktion af overvejende neurovaskulær genese vil der i Danmark skønsmæssigt være ca. 30.500 patienter med erektiv dysfunktion.

Af disse patienter vil der kun hos en mindre fraktion være indikation for farmakologisk behandling enten pga. årsagen, eller fordi der ikke er et ønske om behandling. Herudover vil der være en gruppe (af ukendt størrelse) med hypertension, som vil lide af erektiv dysfunktion, hvoraf nogle givetvis vil søge farmakologisk behandling.

Skøn over mulige udgifter for regionerne til medicintilskud

Der findes i dag tre forskellig farmakologiske behandlingsformer af erektiv dysfunktion på det danske marked. Viagra tabletter til peroral behandling, Muse urethral stift til opsætning i urinrøret og endelig Caverject, Rigidur og Viridal injektionssubstans til indsprøjtning i penis. Priserne for de tre behandlingsformer fremgår af tabel 4.

Tabel 4

Pakn. str.	Pris pr. pakn.	Dosis	Pris pr. dosis
MUSE urethral stift m. enk.dosis applikator (ATC-gr. G-04-BE-01) (alprostadil)
uretral stift 125 µg: 1 stk.	130,65 kr.	125 µg	130,65 kr.
uretral stift 250 µg: 1 stk.	134,90 kr.	250 µg	134,90 kr.
uretral stift 500 µg: 1 stk.	155,85 kr.	500 µg	155,85 kr.
uretral stift 1000 µg: 1 stk.	194,30 kr.	1000 µg	194,30 kr.
Caverject inj.substans (ATC-gr. G-04-BE-01; ts 49,8 %) (alprostadil)
inj.substans 20 µg: 1 stk.	168,65 kr.	20 µg	168,65
Viagra tabletter (ATC-gr.. G-04-BE-03) (sildenafil)
tabl. á 25 mg: 4 stk.	271,65 kr.	25 mg	67,91 kr.
tabl. á 50 mg: 4 stk.	313,90 kr.	50 mg	78,48 kr.
tabl. á 100 mg: 4 stk.	380,25 kr.	100 mg	95,06 kr.

Priser pr. 3. maj 1999

Hvis ca. 30.500 patienter får enkelttilskudsbevilling (49,8 %) til indkøb af fx Viagra tabletter til en gn. pris pr. dosis på ca. 80 kr., og der anvendes ca. 100 tabletter pr. år, bliver regionernes udgifter til medicintilskud ca. 120 mill. kr./år. Efter arbejdsgruppens skøn vil udgiften til medicintilskud dog blive væsentlig lavere, alene fordi der, som nævnt tidligere, i mange tilfælde fra patienternes side ikke vil være et ønske om farmakologisk behandling (f.eks. på grund af manglende partner eller ophørt sexliv af anden grund).

Det faktiske antal brugere af Viagra i 4. kvartal 1998 samt 1. og 2. kvartal 1999 fremgår af fig. 1. I 2. kvartal 1999 indløste ca. 8.000 mænd recept på Viagra.

Figur 1. Antal mænd i behandling med Viagra i 4. kvartal 1998 samt 1. og 2. kvartal 1999, fordelt på aldersgrupper.

Lægemiddelstyrelsen har til og med 2. kvartal 1999 modtaget 208 ansøgninger om enkelttilskud til Viagra. Af disse er 152 blevet imødekommet og resten er ikke færdigbehandlede, da de afventer kriterierne fastlagte i denne rapport. Arbejdsgruppen skønner, at flertallet af brugere af midler mod impotens ikke vil opfylde de her fastlagte kriterier for enkelttilskud, men købe disse midler for egen regning.

København, den 1. september 1999

Ellids Kristensen
Erik Højkjær Larsen
Mogens Laue Friis
Preben Holme Jørgensen
Michael Røder