Sikkerhedsinformation vedr. 5-fluorouracil- (i.v.), capecitabin- og tegafurholdige præparater

5-Fluorouracil- (i.v.), capecitabin- og tegafurholdige præparater: Undersøgelse for DPD-mangel før iværksættelse af behandling for at identificere patienter med øget risiko for alvorlig toksicitet

Kære Sundhedspersonale,

Indehavere af markedsføringstilladelser for lægemidler, der indeholder 5-fluorouracil i.v. (5-FU), capecitabin eller tegafur, vil, efter aftale med Det Europæiske Lægemiddelagentur og Lægemiddelstyrelsen, gerne oplyse om følgende:

Resumé

• Patienter med delvis eller fuldstændig mangel på dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) har en øget risiko for alvorlig toksicitet under behandling med fluoropyrimidiner (5-FU, capecitabin, tegafur).

• Det anbefales at foretage fænotype- og/eller genotypetestning inden behandling med fluoropyrimidiner.

• Behandling med 5-FU-, capecitabin- eller tegafurholdige lægemidler er kontraindiceret til patienter med kendt fuldstændig DPD-mangel.

• Overvej en reduceret startdosis til patienter med identificeret delvis DPD-mangel.

• Terapistyring (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) af fluorouracil kan forbedre de kliniske resultater hos patienter, der får kontinuerlige infusioner med 5-FU.

Baggrund for denne sikkerhedsinformation

Fluoropyrimidiner består af en gruppe kræftlægemidler, herunder 5-FU og dets prodrugs capecitabin og tegafur:

• Parenteral 5-FU: en komponent i standardbehandlingen af en række maligne lidelser, herunder kolorektalkræft, kræft i bugspytkirtel, mavekræft, brystkræft og hoved-halskræft, hovedsageligt brugt i kombination med anden kræftmedicin;
• Capecitabin: et oralt prodrug af 5-FU, indikeret til behandling af kolorektalkræft, mavekræft og brystkræft;
• Tegafur: et oralt prodrug af 5-FU, tilgængeligt i kombination med to modulatorer af 5-FU metabolisme, gimeracil og oteracil, til behandling af mavekræft.

Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) er det hastighedsbegrænsende enzym i katabolismen af 5-FU. DPD-aktiviteten varierer betydeligt i befolkningen. Fuldstændig DPD-mangel er sjælden (0,01-0,5 % af kaukasiere). Delvis DPD-mangel vurderes at påvirke 3-9 % af den kaukasiske befolkning.

Nedsat DPD-enzymfunktion fører til en øget risiko for alvorlig eller livstruende toksicitet hos patienter, der behandles med 5-FU eller dets prodrugs. På trods af negative testresultater for DPD-mangel kan der stadig forekomme alvorlig toksicitet.

• Patienter med fuldstændig DPD-mangel har en høj risiko for livstruende eller dødelig toksicitet og må ikke behandles med fluoropyrimidiner.
• Patienter med delvis DPD-mangel har øget risiko for alvorlig og potentielt livstruende toksicitet. En reduceret startdosis bør overvejes for at begrænse risikoen for alvorlig toksicitet. Dosis kan efterfølgende øges ved fravær af alvorlig toksicitet, da effektiviteten af en reduceret dosis ikke er fastlagt.

Undersøgelse af DPD-aktivitet før iværksættelse af behandling

For at identificere patienter med risiko for alvorlig toksicitet anbefales det at undersøge for DPDmangel før iværksættelse af behandling, trods usikkerhed omkring optimal undersøgelsesmetodik.

Både genotypebestemmelse af det DPD-kodende gen (DPYD) og fænotypebestemmelse ved måling af uracilniveauer i blodet er acceptable metoder.

Genotypebestemmelse
Der er fire DPYD-genotype-varianter (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T og c.1236G>A/HapB3), der er forbundet med en øget risiko for alvorlig toksicitet. Andre sjældne DPYD-genotypevarianter kan også være forbundet med øget risiko for alvorlig toksicitet.

Fænotypebestemmelse
DPD-mangel er forbundet med forhøjede niveauer af uracil i plasma før behandling. Et uracilniveau i blodet ≥16 ng/ml og <150 ng/ml er tegn på delvis DPD-mangel, mens et uracilniveau i blodet ≥150 ng/ml er tegn på fuldstændig DPD-mangel.

Terapistyring (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) hos patienter i behandling med 5-FU (i.v.)
Som supplement til forudgående DPD-undersøgelse kan TDM af fluorouracil forbedre kliniske resultater hos patienter, der behandles med kontinuerlig intravenøs 5-FU. Målet for AUC antages at være mellem 20 og 30 mg x time/L.

Indberetning af bivirkninger

Sundhedspersonale anmodes om at indberette formodede bivirkninger hos patienter i forbindelse med brug af 5-FU, capecitabin-, eller tegafurholdige lægemidler til Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
Telefon: + 45 44 88 95 95

Kontakt til virksomheden

Bilag

Produktresuméerne kan findes på Lægemiddelstyrelsens eller det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside:

www.produktresume.dk

www.ema.europa.eu

På vegne af ovennævnte virksomheder

Malin Källström
Scientific Affairs Officer
Accord Healthcare AB