Inspektion af virksomheders lægemiddelovervågning

Valg af virksomheder til inspektion

Lægemiddelstyrelsen vælger virksomheder til rutineinspektion ud fra en risikobaseret tilgang. Det betyder, at vi udvælger hvor ofte en virksomhed skal inspiceres ud fra, hvor stor risiko vi vurderer, der er for patientsikkerheden. 

Risikovurderingen omfatter bl.a.:

• Oplysninger om virksomhedens størrelse, antallet af lægemidler på markedet, ændringer i virksomhedsprocesser for lægemiddelovervågning – for eksempel flytning eller ny ansvarlig for lægemiddelovervågning (QPPV).
• Information om kvalitet og rettidighed af bivirkningsrapporter, periodiske sikkerhedsopdateringer, risk management planer m.v., som virksomhederne har sendt til Lægemiddelstyrelsen.
• Risikoprofilen af de markedsførte lægemidler – herunder om de er omfattet af skærpet sikkerhedsovervågning.
• Inspektionsstatus – herunder hvornår virksomheden senest er blevet inspiceret og med hvilket resultat.

Omfang og områder, der dækkes ved en inspektion

Lægemiddelstyrelsen vurderer særskilt, hvilket omfang den enkelte inspektion skal have, og hvilke områder den skal dække. En inspektion vil dog oftest komme omkring følgende:

• Pharmacovigilance-system og tilknyttede kvalitetsstyringssytemer.
• Håndtering af bivirknings indberetninger(ICSRs).
• Udarbejdelse af periodiske sikkerhedsopdateringer(PSURs).
• Håndtering af bivirkningsinformation fra interventions og ikke-interventions kliniske forsøg (hvis det er relevant).
• Signaldetektion og risikohåndtering. 

Eksempler på typiske afvigelser

Kvalitetsstyringssystemer: 

• Standardprocedurer (SOP'er) mangler, er ufuldstændige, ukorrekte og forældede. 
• Dokumentation mangler – herunder dokumentationen for vigtige beslutninger.
• Afvigelser er ikke håndteret ifølge beskrivelsen i afvigelsessystemet.
• Der er ikke fulgt tilstrækkelig op på årsagerne til, at bivirkningsindberetninger er indsendt for sent.
• Auditorer har ikke tilstrækkelig erfaring med lægemiddelovervågning, og datterselskaber er ikke blevet auditeret.

Faciliteter:

• Der er utilstrækkelig adgangskontrol til arkiv
• Arkiveringsperiode er for kort eller ikke beskrevet i procedurerne. 
• Det er ikke sikret, at indehaveren af markedsføringstilladelsen kan modtage indberetninger af bivirkninger m.m. 24/7.
• Der mangler sager i arkiv/database hos indehaveren af markedsføringstilladelsen.  

Beskrivelsen af lægemiddelovervågningssystemet i "detailed description of the pharmacovigilance System (DDPS)" eller "pharmacovigilance system master file (PSMF)":

• Dokumenter mangler eller er ukomplette.
• Dokumentet reflekterer ikke det konkrete pharmacovigilance-system.
• Annekser til PSMF er ukomplette, ikke vedligeholdt eller ikke leveret. Det gælder for eksempel annekser om globale og lokale distributører, partnere, performance af systemet m.m.

Organisation og personale:

• Den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning (QPPV), er utilstrækkeligt kvalificeret og/eller mangler overblik.
• Den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning (QPPV), har ikke adgang til en medicinsk uddannet person.
• Der mangler ressourcer til at sikre, at lovgivningen bliver overholdt. 
• Nogle medarbejdere  mangler træning i lægemiddelovervågning.
• Træning af medarbejdere er ikke dokumenteret.
• Jobbeskrivelser og ansvarsområder er uklare.
• Der mangler dækning for kritiske funktioner, når medarbejdere holder ferie.

Bivirkninger

• Bivirkningsrapporter er ikke behandlet og rapporteret i tide.
• Dokumentationen er underrapporteret, overrapporteret eller rapporteret fejlagtigt.
• Der er ikke fulgt tilstrækkeligt op på bivirkningsrapporter, eller det er sket meget sent.
• Der er ikke dobbelttjekket tilstrækkeligt. 
• Bivirkningsrapporter er ikke evalueret tilstrækkeligt. 
• Bivirkningsrapporter er ikke indberettet elektronisk.
• Bivirkningsrapporter er ikke rapporteret til alle relevante parter.
• Omklassificeringer af bivirkningsrapporter er ikke forklaret.
• Der er angivet en forkert dag 0, forkert rapporttype osv.
• Hjemmesider er ikke screenet.
• Der er ikke lavet kvalitetskontrol af diverse bivirkningshåndteringsaktiviteter, herunder bl.a. oversættelser. 

Periodiske sikkerhedsopdateringer (PSUR’er):

• Sikkerhedsopdateringer (PSUR’er) er ikke sendt ind rettidigt.
• Indholdet i PSUR’er er ikke i overensstemmelse med lovgivningen. For eksempel er der ikke konklusion om, at nye bivirkninger nødvendiggør ændring af produktresuméet.

Vedligeholdelse af referencedokumentation:

• Der mangler procedurer og tidsfrister for indsendelse af safety-variationer.
• Safety-variationer er ikke blevet indsendt inden for acceptable tidsfrister.

Litteratursøgning:

• Litteratursøgning er ikke udført i henhold til lovkrav.
• Anvendte søgekriterier var ikke validerede.
• Tilstrækkelig national litteratursøgning er ikke foretaget.
  Et tidskrift er relevant, hvis det henvender sig til personer med ret til at udskrive medicin, og tidsskriftet samtidigt har et videnskabeligt relevant indhold. Tidsskrifter er i almindelighed videnskabeligt relevante, hvis de indgår i universitetsbibliotekers samlinger.

Samarbejdsaftaler:

• Der mangler kontrakter/aftaler.
• Kontrakter omfatter ikke informationsudveksling om bivirkninger og/eller tidsrammer for udveksling af information.
• Ansvarsfordelingen er uklar.
• Udveksling af information om bivirkninger sikrer ikke rettidig indberetning.
• Bivirkningsoplysninger er ikke afstemt (rekonciliering).
• Kontrakter sikrer ikke mulighed for audits.

Audits:

• Kontraktorganisationer/samarbejdspartnere er ikke blevet auditeret.
• Udførte audits har ikke fokus på bivirkningsovervågning.
• Procedurer for audits omfatter ikke pharmacovigilance.

Elektroniske systemer:

• Der er brugt systemer til kritiske processer, hvor det ikke er muligt at lave sporbarhed på ændringer (audit trail).
• Audit trail er ikke eller kun delvist læsbart.
• Systemer er enten ikke validerede, eller også mangler der dokumentation for validering.
• Der er forskelle på kildedata, og data som er indtastet i database.
• Bivirkningsoplysninger er ikke afstemt (rekonciliering) mellem bivirkningsdatabasen og andre databaser (for eksempel om reklamationer, medicinsk information, kliniske forsøg).
• Der mangler kvalitetskontrol af indtastede data.
• Adgangskontrollen er utilstrækkelig til de elektroniske systemer.