Erfaringer med sundhedsøkonomiske analyser i ansøgninger om generelt tilskud til lægemidler

29. november 2004

Indledning
Kriterier for tilskud
Antallet af analyser
Udvalgte emner baseret på DSIs faglige vurdering af analyserne

Indledning

Med prisstoploven i 1997 blev der åbnet mulighed for at inkludere egentlige sundhedsøkonomiske analyser i vurderingen af, om der skal ydes generelt tilskud til lægemidler. I foråret 1998 forelå der retningslinjer for udarbejdelse af sundhedsøkonomiske analyser (tillæg 1).

Lægemiddelstyrelsen indgik i april 1999 aftale med DSI · Institut for Sundhedsvæsen om den sundhedsøkonomisk faglige vurdering af analyserne. DSI har siden da vurderet ca. 10 analyser for styrelsen.

I en række tilfælde har DSI sat spørgsmålstegn ved validiteten af de indsendte analyser, og dette notat er en gennemgang af de primære metodiske årsager til dette. De her omtalte emner er, som følge af det begrænsede antal vurderede analyser, baseret på et noget sparsomt datamateriale, men allerede på nuværende tidspunkt er der en række problemer, der går igen i de fleste analyser. Især har der i mange af de indleverede analyser været problemer med dokumentationen af metode og datagrundlag. Men der er også meget forvirring om, i hvilken udstrækning man kan anvende udenlandske data i de danske analyser. I kritikken af de vurderede analyser er der taget udgangspunkt i:

  • de danske retningslinjer for udarbejdelse af sundhedsøkonomiske analyser af lægemidler
  • den tilknyttede rapport om retningslinjer for samfundsøkonomiske analyser af lægemidler (tillæg 1)
  • almindelig god sundhedsøkonomisk praksis.

Der er forskel på kvaliteten af analyse og dokumentation i de indsendte sundhedsøkonomiske analyser, men det er den generelle vurdering, at kvaliteten af mange af analyserne kunne være bedre. Dette notat er en gennemgang af de områder, hvor der i særlig grad er konstateret problemer.

Generelt er de danske retningslinjer for sundhedsøkonomisk analyse af lægemidler meget rummelige, og i et par enkelte tilfælde har DSI følt sig nødsaget til at fastlægge praksis for områder, der ikke specifikt er behandlet i retningslinjerne. Baggrunden for praksis vedrørende diskontering og moms gennemgås i tillæg 2.

DSIs udkast til nedennævnte sundhedsøkonomisk faglige aspekter har været rundsendt til de institutioner, der var med til at udarbejde de danske retningslinjer (Syddansk Universitet, Odense og Københavns Universitet) for at sikre, at der ikke er større uoverensstemmelser mellem de forskellige sundhedsøkonomiske miljøer. Der er eksempelvis ikke fuldstændig overensstemmelse mellem danske sundhedsøkonomer om, hvordan man bør behandle moms i en sundhedsøkonomisk analyse (DSIs synspunkter fremgår af tillæg 2).

Kriterier for tilskud

De lovmæssige kriterier for at få generelt tilskud til et lægemiddel, er tæt relateret til relevansen af en given sundhedsøkonomisk analyse. Derfor vil kriterierne blive omtalt kort.

For at få generelt tilskud skal

  • lægemidlet have en sikker og værdifuld terapeutisk effekt på en velafgrænset indikation
  • lægemidlets pris stå i et rimeligt forhold til dets behandlingsmæssige værdi (jf. bekendtgørelse om medicintilskud nr. 63 af 24. januar 2000).

Der ydes ikke tilskud, hvis lægemidlet har et bredt indikationsområde, og en del af indikationsområdet ikke berettiger til tilskud. Herudover gælder jf. § 1, stk. 4, at medmindre ganske særlige forhold gør sig gældende, ydes der ikke generelt tilskud i følgende tilfælde:

  1. iværksættelse af behandling med lægemidlet kræver særlig undersøgelse og diagnosticering
  2. der er nærliggende risiko for, at lægemidlet vil blive anvendt uden for den godkendte indikation
  3. lægemidlet skal udelukkende eller overvejende anvendes til formål, hvortil der ikke med rimelighed kan forventes tilskud fra den offentlige sygesikring
  4. lægemidlets effekt er ikke klinisk dokumenteret
  5. der er risiko for, at lægemidlet anvendes som førstevalg, uanset at dette efter Lægemiddelstyrelsens vurdering ikke bør være tilfældet
  6. det er uafklaret, om eller hvornår lægemidlet skal anvendes som førstevalg
  7. der er nærliggende risiko for, at lægemidlet gøres til genstand for misbrug
  8. lægemidlet hovedsageligt anvendes i sygehusbehandling
  9. lægemidlet på grund af en særlig lægemiddelform ikke kan indtages af patienten selv.

I beslutningsgrundlaget indgår endvidere en vurdering af prisen i form af simple prissammenligninger med sammenlignelige lægemidler.

Til dokumentation af, at "lægemidlets pris står i et rimeligt forhold til dets behandlingsmæssige værdi", kan ansøgeren vedlægge en sundhedsøkonomisk analyse. Dette er frivilligt og kan i det konkrete tilfælde være mere eller mindre relevant. Hvis et eller flere af ovennævnte punkter 1-9 i det pågældende tilfælde vejer tungt, får en sundhedsøkonomisk analyse generelt mindre eller ingen betydning, uanset om den viser et positivt resultat og er udført i overensstemmelse med god sundhedsøkonomisk praksis.

Eksempelvis kan et lægemiddel, der ud fra en sundhedsøkonomisk analyse er omkostningseffektivt, når det bliver ordineret til en veldefineret og velafgrænset patientgruppe, ved at rumme en risiko for misbrug medføre et større forbrug på et ikke dokumenteret grundlag, og derved samlet set ikke være omkostningseffektivt. Det samme gælder tilfælde, hvor lægemidlet viser sig i daglig klinisk praksis at blive første-valgspræparat, selv om dette ikke var hensigten. Her er der tale om et skred i det kliniske grundlag for undersøgelsen. En anden type eksempel omhandler lægemidler, der hovedsagelig bliver anvendt i forbindelse med sygehusbehandling. Her er en sundhedsøkonomisk analyse - uanset resultat og kvalitet - overflødig i tilskudssammenhæng.

Antallet af analyser

Siden de sundhedsøkonomiske retningslinjer blev udarbejdet i foråret 1998, har Lægemiddelstyrelsen modtaget 15 ansøgninger om tilskud vedlagt en sundhedsøkonomisk analyse.

Kvaliteten i de fremsendte analyser har været meget svingende, og en del har på grund af kvaliteten reelt ikke kunnet anvendes i tilskudsvurderingen. Kun 2 af de (vurderede) analyser har kunnet begrunde et generelt medicintilskud - bedømt ud fra analysens konklusion og kvalitet dvs. overensstemmelse med god sundhedsøkonomisk praksis. Kun i det ene af disse tilfælde er der bevilget tilskud, da det andet tilfælde omhandlede et lægemiddel til sygehusbehandling, hvortil der ikke ydes sygesikringstilskud (§ 1, stk. 4, pkt. 8).

Ikke alle de indsendte analyser har gennemgået en sundhedsøkonomisk faglig vurdering - i et enkelt tilfælde fordi lægemidlet var tæt beslægtet og prismæssigt sammenfaldende med et lægemiddel, der kort forinden havde fået generelt tilskud (uden en sundhedsøkonomisk analyse). I to andre tilfælde fordi et eller flere af ovennævnte tilskudskriterier har vejet så tungt i vurderingen, at analysen er skønnet ikke at være relevant. Det reelle antal af ikke relevante sundhedsøkonomiske analyser er dog større end to.

Udvalgte emner baseret på DSIs faglige vurdering af analyserne

Dokumentation

Ofte er de sundhedsøkonomiske analyser mangelfuldt dokumenteret, og selv afgørende parametre som de analyserede produkters effektivitet mangler forbavsende ofte noget så indlysende som en reference. Omkostningsestimater bliver angivet uden kilde og metode, selv når det er oplagt, at der har været foretaget et forudgående arbejde med indsamling af data. Modeller og formler anvendt til beregning af omkostningseffektiviteten er ofte udokumenterede, hvorfor det er vanskeligt at gennemskue, hvordan man er kommet frem til konklusionerne i artiklen.

Som et minimum bør alle anvendte data være forsynet med en kilde, og hvis der er tale om en estimation bør fremgangsmåden være dokumenteret. Ved ekspertudsagn skal eksperten kunne identificeres.

Generelt skal resultatet af analysen rapporteres på et så disaggregeret niveau, at det er muligt at gendanne analysen med andre forudsætninger end dem, der ligger til grund for den indrapporterede analyse.

Brug af udenlandske data

Ved brug af data frembragt i studier, der ikke har en dansk patientpopulation, bliver det ofte ikke dokumenteret, at behandlingspraksis er den samme i Danmark som i udlandet, og om den danske sundhedstilstand/sundhedsadfærd afviger fra de baseline data, som er anvendt. Det er i modstrid med de krav, der stilles i de danske retningslinjer for økonomisk analyse. I flere tilfælde er udenlandske omkostningsdata simpelthen multipliceret med valutakursen, for derigennem at få et udtryk for de danske omkostninger.

Hvis udenlandske data anvendes, skal det dokumenteres, at der er sammenfald mellem udenlandsk behandlingspraksis og dansk behandlingspraksis, også i tilfælde af adverse events. Endvidere skal det dokumenteres at den anvendte studiepopulation er sammenlignelig med den danske patientpopulation. Hvis der er forskelle, skal der som minimum laves omfattende følsomhedsanalyser af de berørte parametre. Danske enhedsomkostninger skal altid anvendes.

Udvælgelse af data

I studier, der er baseret på modellering, men også i studier, der anvender data fra litteraturen, er det ofte vanskeligt at gennemskue, hvorfor én kilde er valgt fremfor en anden. Der er en tendens til en noget opportunistisk udvælgelse af datagrundlag. Omkostningseffektanalyser er ofte baseret på forholdsvis små forskelle i effekt, hvorfor valg af kilde kan have meget stor betydning for det samlede resultat.

Grundlaget for udvælgelse af data bør altid dokumenteres. Ifølge de danske retningslinjer kan data fra randomiserede, blindede kliniske undersøgelser fortolkes som direkte dokumentation af konsekvenserne af en ny terapi. Sådanne data præsenteres for sig selv. Hvis der findes danske data, bør de altid anvendes, og når der findes flere end én kilde, bør det dokumenteres.

Det er generelt accepteret, at forskellige typer af studier vægter forskelligt i bedømmelsen af et lægemiddels evidens. Randomiserede kontrollerede undersøgelser er normalt at foretrække frem for andre typer af undersøgelser, men der kan være tilfælde, hvor det ikke er muligt at lave randomiserede undersøgelser, hvorfor studier, der anvender en ikke randomiseret kohorte, i særlige tilfælde kan udgøre evidensgrundlaget. Følgende er et vejledende hierarki af undersøgelsesdesign:

  1. evidens fra meta-analyser af alle relevante randomiserede kontrollerede undersøgelser
  2. evidens fra mindst én veldesignet randomiseret kontrolleret undersøgelse
  3. evidens fra veldesignede kontrollerede undersøgelser
  4. evidens fra kohorte studier og case-control studier
  5. evidens fra observerede case-serier
  6. evidens baseret på ekspertudsagn.

Evidens, der er baseret på niveau 3-6, kan ikke umiddelbart anvendes som fyldestgørende evidens. I de tilfælde, hvor estimater for effekten er baseret på studier, der omfatter niveau 3-6, bør dette klart fremgå, og de mulige svagheder bør diskuteres.

Kliniske studier, der direkte sammenligner de relevante alternativer, er klart at fortrække frem for separate studier, der sammenligner mod placebo. I tilfælde, hvor direkte sammenligninger ikke findes, bør det altid dokumenteres, hvorfor de anvendte studier er udvalgt frem for andre mulige alternativer, og hvorfor man mener, at de placebo-kontrollerede studiers resultater kan sammenlignes. Udvidede følsomhedsanalyser bør desuden udarbejdes.

Valg af sammenligningsgrundlag

I flere tilfælde har sammenligningsgrundlaget for den sundhedsøkonomiske analyse af en ny behandling, dvs. de behandlinger, der sammenlignes med, været misvisende eller simpelthen fejlagtigt. Et forkert valg af sammenligningsgrundlag vil gøre enhver sundhedsøkonomisk evaluering ubrugelig. Derfor er det meget vigtigt at anvende et relevant sammenligningsgrundlag.

Som udgangspunkt bør den mest almindelige anvendte praksis i Danmark anvendes. Hvis der ikke er konsensus om behandlingspraksis, kan det være nødvendigt at have mere end ét sammenligningsgrundlag, og de forskellige omkostnings-effekt ratioer bør rapporteres særskilt. I tilfælde, hvor der eksisterer behandlinger, som endnu ikke er taget i brug i Danmark eller kun anvendes eksperimentelt, men hvor der eksisterer information om omkostningseffektiviteten, bør analysen indeholde en sammenligning med denne eksisterende - men ikke alment anvendte - praksis.

Følsomhedsanalyser

Der gennemføres generelt for få og for snævre følsomhedsanalyser. Den usikkerhed, som estimaterne er forbundet med, reflekteres slet ikke i følsomhedsanalyserne. Worst case analyser med brug af de nedre estimater fra fx konfidensintervallet, bliver aldrig produceret. Ofte undgås følsomhedsanalyser af de mest følsomme data, andre gange rapporteres det blot, at konklusionerne ikke er følsomme over for æn-dringer i de underliggende parametre, eller hvis der bliver rapporteret følsomhedsanalyser, vises følsomheden alene i forhold til en intermediær parameter, og ikke i form af ændringen af den tilbagediskonterede ratio for omkostningseffektiviteten.

Der kan ikke opstilles faste regler for, hvornår der skal foretages følsomhedsanalyse, men alle centrale parametre som er forbundet med usikkerhed, bør testes. Følsomhedsanalyserne skal altid være brede nok til at beskrive den reelle usikkerhed, som en parameter er omgivet af. Hvis fx effektestimatet er omgivet af et bredt konfidensinterval, er det ikke nok at teste følsomheden med +/-10% på de enkelte parametre. Omvendt behøver man ikke at lave følsomhedsanalyse på estimater, hvorom der er relativ sikker viden.

Generelle mangler

De danske retningslinjer for at udarbejde af økonomiske analyser af lægemidler indeholder en række krav og anbefalinger, som ofte ikke overholdes:

  • analysen skal indeholde en beskrivelse og afgrænsning af den patientkreds, som forventes behandlet med det givne lægemiddel
  • der bør foreligge data, der giver mulighed for at skønne de samlede sundhedsudgifter i Danmark som følge af ibrugtagning af det nye præparat
  • analysens konklusion bør indeholde en diskussion af resultaterne, herunder muligheden for at ekstrapolere disse til hele den fremtidige patientpopulation.

Selv om disse parametre ikke direkte påvirker omkostningseffektiviteten, så kan det ud fra et bredere perspektiv være relevant at inddrage dem i analysen. Derfor bør analyserne indeholde ovenstående beregninger. Endvidere er det ønskeligt, at der foretages en kasseøkonomisk analyse, hvis en ny behandling forskyder de økonomiske byrder i systemet væsentligt.

Diskontering og moms

De danske retningslinjer for sundhedsøkonomiske analyser er på en række punkter uklare. Derfor har det i to tilfælde været nødvendigt at etablere en praksis. Baggrunden for at fastlægge denne praksis diskuteres i tillæg 2 og omhandler:

Diskontering
For interventioner, der er følsomme overfor diskonteringsraten, skal foretages følsomhedsanalyse i intervallet 0-5%. Estimater for omkostningseffektiviteten (også når der foretages følsomhedsanalyser) rapporteres som diskonterede. Som vejledende diskonteringsrate kan vælges 3%.

Moms
Alle omkostninger opgøres uden moms.

Afslutning

De indsendte analyser afspejler generelt en for bred eller forkert fortolkning af de danske retningslinjer. Der har for en række af analyserne været en tendens til en meget vid tolkning af indholdet i retningslinjerne, som på en række områder da også er ret generelle, men også på nogle punkter ret specifikke. Uanset retningslinjernes indhold er der dog en række områder, hvor der internationalt er konsensus om, hvad der er god økonomisk praksis. En praksis, som kun sjældent fuldstændigt er overholdt i de til dato evaluerede sundhedsøkonomiske analyser.

Det er ikke muligt at lave en præcis model for at udarbejde enhver sundhedsøkonomisk analyse. For at fremme sammenlignelighed og gennemskuelighed overvejer Lægemiddelstyrelsen at udarbejde en struktureret protokol for, hvad en sundhedsøkonomisk analyse bør indeholde, herunder en disposition for præsentation af analysen og retningslinjer for, hvordan data skal dokumenteres, opgøres og rapporteres.


Lægemiddelstyrelsen, den 11. oktober 2001, revideret 29. november 2004.

Tillæg


Tillæg 1: Rapport af marts 1998 om Retningslinjer for Samfundsøkonomiske analyser af Lægemidler med bilag 1: Retningslinjer for udarbejdelse af økonomiske analyser af lægemidler. Af Anita Alban, Hans Keiding og Jes Søgaard.
Tillæg 2: DSIs praksis for fastlæggelse af praksis vedrørende diskontering og moms.