Engrosforhandling af medicin inden for EU/EØS - spørgsmål og svar

Gælder retningslinjerne i vejledning i god distributionspraksis for humanmedicinske lægemidler (GDP-vejledningen) også for veterinære lægemidler?

Nej. I Danmark skal engrosforhandling for veterinære lægemidler foretages i henhold til retningslinjerne i Gennemførselsforordning (EU) 2021/1248 vedrørende god distributionspraksis for veterinærlægemidler.

Denne spørgsmål svar vil primært omhandle engrosforhandling af human medicin.

Gælder retningslinjerne i GDP-vejledningen også for lægemidler uden markedsføringstilladelse herunder lægemidler til kliniske forsøg og på udleveringstilladelse?

Ja. Lægemidler uden markedsføringstilladelse er ikke undtaget fra bekendtgørelsen om god distributionspraksis. I Danmark skal engrosforhandling for lægemidler til kliniske forsøg og på udleveringstilladelse også foretages i henhold til retningslinjerne i vejledningen i god distributionspraksis for humanmedicinske lægemidler, jævnfør GDP-bekendtgørelsen § 13.

Hvad skal som minimum fremgå af en organisationsplan?

Organisationsplanen skal kunne identificere den ansvarlige leder samt den kvalitetsansvarlige person. Andre nøglepersoner indenfor GDP bør være angivet.

Skal den kvalitetsansvarlige person være uddannet farmaceut?

Nej. Der er ikke krav til at den kvalitetsansvarlige person skal være uddannet farmaceut i Danmark. Den kvalitetsansvarlige skal være kvalificeret til de opgaver som vedkommende skal varetage. Den kvalitetsansvarlige skal tilegne sig den nødvendige kompetence f.eks. via kurser, seminarer, møder og lignende. Det forventes, at den kvalitetsansvarlige holder sig opdateret med den nyeste lovgivning på området.

Er der krav til den kvalitetsansvarlige persons nationalitet?

Nej, men det er en forudsætning, at den kvalitetsansvarlige kan læse og forstå den danske nationale lovgivning, og således holde sig opdateret med hvad der sker på området. Der er ikke krav til at personen skal være bosat i Danmark. Personen skal dog have sin gang i virksomheden i tilstrækkeligt omfang under hensyntagen til aktiviteten i virksomheden.

Kan der være mere end én kvalitetsansvarlig?

Nej, virksomheden kan kun have én kvalitetsansvarlig. Den kvalitetsansvarlige kan uddelegere opgaver til andre, men ikke ansvar.

Hvad skal som minimum være beskrevet i kvalitetssystemet?

Kvalitetssystemet skal som minimum omfatte følgende emner:

• Organisationsplan (GDP-vejl. 1.2)
• Stillingsbeskrivelser for GDP-nøglepersoner (min. for den ansvarlige leder og kvalitetsansvarlige person)
• Procedure for styring af dokumenter (GDP-vejl. 1.2 og 4.1)
• Procedure for styring og gennemgang af aktiviteter udlagt i kontrakt (GDP-vejl. 1.3)
• Procedure for ledelsesgennemgang og overvågning (GDP-vejl. 1.4)
• Procedure for træning af medarbejdere (GDP-vejl. 2.4)
• Procedure for kvalificering af leverandører og kunder (GDP-vejl. 5.2 og 5.3)
• Procedure for reklamationer (klager) og tilbagekaldelser (GDP-vejl. Kap. 6)
• Procedure for selvinspektion (GDP-vejl. Kap. 8)
• Procedure for afvigelser, korrigerende og forebyggende handlinger (CAPA) (GDP-vejl. 1.2 og 8.2)
• Procedure for risikovurdering (GDP vejl. 1.1 og 1.5)

Virksomheden der har lagerhold samt transport af lægemidler, skal som minimum yderligere have følgende (GDP-vejl. Kap. 5 og 9):

• Procedure for lagerhold herunder modtagelse, opbevaring og levering af lægemidler
• Procedure for temperaturmåling o. lign.  
• Procedure for rengøring, herunder evt. serviceaftale med eksternt rengøringsfirma
• Procedure for kalibrering af udstyr
• Procedure for returnerede lægemidler, forfalskede lægemidler og destruktion
• Procedure for transport herunder håndtering af temperaturudsving, drift, vedligehold, rengøring og sikkerhedsforanstaltninger af køretøjer
• Serviceaftale med skadedyrskontrolfirma

Desuden bør virksomheden have taget stilling til eventuelle kvalitetsrisici og behov for ændringsstyringssystem (Change control), relevans for procedure for hygiejne, kvalificering og validering af udstyr samt beskrivelse af edb-systemer. Hvis det vurderes at disse aktiviteter er relevante skal der foreligge procedurer for disse aktiviteter.

Ved transport bør der foretages en risikovurdering af leveringsruter og hvis der bruges ikke-dedikerede køretøjer, bør der foreligge en procedure til sikring af, at lægemidlernes kvalitet ikke kompromitteres. Desuden bør procedure for nødleverancer overvejes.

Bemærk at listen ovenfor ikke er udtømmende, men kun er vejledende. Omfanget af et kvalitetssystem skal altid tilpasses virksomhedens omfang af aktiviteter, størrelse og kompleksitet. Der bør derfor altid foretages en konkret vurdering af den pågældendes virksomheds behov for procedurer ud fra reglerne i bekendtgørelsen om distribution af lægemidler og GDP-vejledningen. Der bør desuden tages højde for håndtering af lægemidler med særlige betingelser.

Procedurer og organisationsplan skal være dateret og signeret af den kvalitetsansvarlige og være versionsstyret med nummerangivelse. Den kvalitetsansvarlige kan godt uddelegere til andre at signere for visse procedurer, hvor dette findes hensigtsmæssigt. Denne uddelegering skal fremgå af proceduren for styring af dokumenter. Stillingsbeskrivelser skal være dateret og signeret af den ansvarlige leder og medarbejderen, som stillingsbeskrivelsen omhandler. Der er ingen krav til hvordan ovennævnte procedurer opdeles (om en eller flere lægges sammen), så længe emnerne er omfattet af kvalitetssystemet.

Hvis en virksomhed har lagt aktiviteter ud i kontrakt skal der forefindes en kontrakt mellem parterne. Arbejde udlagt i kontrakt skal opfylde kravene i § 35 i GDP-bekendtgørelsen. For yderligere information se også under kap. 7 i GDP-vejledningen.

Der bør føres journal over følgende, hvor relevant:

• Rengøring
• Reparation, vedligeholdelse og kalibrering af udstyr
• Destruerede lægemidler
• Lægemidlers faktiske placering (lagerlister)
• Klager
• Returneringer og tilbagetrækninger
• Forfalskede lægemidler, herunder formodede forfalskninger
• Selvinspektioner
• Temperaturovervågning

Hvad skal fremgå af en kontrakt?

Når en virksomhed lægger aktiviteter ud i kontrakt skal kontraktgiver og kontrakttager indgå en kontrakt. Denne kontrakt skal opfylde kravene fastsat i § 35 i GDP-bekendtgørelsen.

Det skal klart fremgå mellem hvilke virksomheder kontrakten er indgået. Kontrakten skal være underskrevet og signeret af begge parter.

Kontrakten skal indeholde følgende:

• klar beskrivelse af ansvars- og opgavefordeling
• at kontrakttager har pligt til at overholde god distributionspraksis
• angivelse af at kontrakttager kun må overdrage udførelse af opgaver til tredjepart efter skriftlig accept fra kontraktgiver

Hvis kontrakttager har adresse i et andet EU/EØS-land og dermed har tilladelse udstedt i henhold til lovgivning i et andet EU/EØS-land, skal kontrakten afspejle de yderligere krav hertil i § 35 i GDP-bekendtgørelsen.

Kontrakten skal klart beskrive ansvars- og opgavefordeling på et så detaljeret niveau, at der ikke er tvivl om ansvars- og opgavefordelingen. Man kan eventuelt beskrive dette med en matrix (tabel over ansvars- og opgavefordeling). Det er herigennem at kontraktgiver sikrer sig, at kontrakttager udfører det ønskede arbejde.

Lægemiddelstyrelsen vil på inspektioner stikprøvevist kontrollere at kontrakterne opfylder kravene. Det forventes således at virksomheden kan fremvise, hvor i kontrakten ovennævnte krav er inkluderet under en inspektion.

Hvor ofte skal en virksomhed auditere sin kontrakttager?

Der er i GDP-bekendtgørelsen og -vejledningen krav om, at en virksomhed skal auditere sine kontraktagere inden de tages i anvendelse og jævnligt derefter. Frekvensen for audit af kontrakttagere skal fastsættes på baggrund af en dokumenteret risikovurdering.  Dog er det Lægemiddelstyrelsens forventning, at kontrakttagere som minimum auditeres hvert 3. år. Lægemiddelstyrelsen vil stikprøvevis gennemgå risikovurderingen ved inspektion. Ved nye kontrakttagere er det Lægemiddelstyrelsens forventning, at første audit efter kontrakttageren er er taget i brug, sker indenfor det første år.

Hvilke forventninger er der ved anvendelse af ekstern auditor ved audit af kontrakttagere?

Det er muligt at bruge en ekstern auditor til audit af kontrakttagere. Lægemiddelstyrelsens forventer da følgende:

• Kontraktgivers kvalitetsansvarlige skal dokumentere at have gennemgået auditrapporten for at sikre, at denne er dækkende for de aktiviteter, som ønskes udlagt i kontrakt, herunder eventuelle særlige krav til fx modtagelse og levering.
• Kontraktgiver skal sikre sig, at den eksterne auditor er uafhængig af kontrakttageren og ikke har interessekonflikter, herunder økonomiske interesser eller anden væsentlig tilknytning, med den auditerede kontrakttager.
• Kontraktgiver skal dokumentere, at den eksterne auditor besidder relevante kompetencer og erfaring med at auditere.

Hvilke forventninger har Lægemiddelstyrelsen til udførelse af ledelsesgennemgang og overvågning?

Ledelsesgennemgang og overvågning er nyt i forhold til den tidligere GDP-vejledning. Der skal forefindes en procedure for ledelsesgennemgang og overvågning (GDP-vejl. 1.4). Omfanget af ledelsesgennemgangen bør udføres set i lyset af virksomhedens aktivitetsniveau, størrelse og kompleksitet.

Se yderligere information om ledelsesgennemgang og overvågning i vejledning i god distributionspraksis for humanmedicinske lægemidler.

Hvem har ansvaret for at transport af lægemidler sker i henhold til GDP-reglerne?

Det skal være fastlagt i en aftale mellem leverandør og modtager, hvem der har ansvaret for transporten og dermed også ansvaret for at GDP-reglerne overholdes under transport.  GDP-vejledningen angiver, at det er leverandørgrossistens ansvar, at lægemidlerne transporteres under god distributions praksis (GDP). I praksis accepterer Lægemiddelstyrelsen, at leverandør og modtager kan have indgået aftale om, at modtagergrossisten har ansvaret for transporten.

Hvad indebærer det at have GDP-ansvar for lægemidler under transport?

GDP-ansvar for lægemidler under transport indebærer, at man skal sikre, at lægemidlerne bliver beskyttet mod beskadigelse, forfalskning og tyveri og at temperaturen holdes inden for de acceptable grænser under transporten. Dokumentation for dette skal til enhver tid kunne fremvises og opbevares hos den GDP-virksomhed (leverandørgrossist eller modtagergrossist), der er ansvarlig for transporten.  Den GDP-virksomhed, der er ansvarlig for transporten skal sikre, at egne transporter og/eller det transportfirma de anvender, overholder dette.

Skal et transportfirma have tilladelse til engrosforhandling af lægemidler?

En transportvirksomhed, hvis eneste aktivitet med lægemidler er transport, skal ikke have en tilladelse til engrosforhandling af lægemidler (WDA/§ 39-tilladelse). Der er heller ikke krav om engrosforhandlertilladelse selvom lægemidlerne ikke transporteres direkte fra A til B, men f.eks. går via et transportcenter og henstilles i en kortere periode (f.eks. hen over weekenden). I forbindelse med transporten må der foretages omlastning, men ikke nogen form for ud- eller ompakning.

Skal en grossist auditere transportfirmaet?

Det er leverandørgrossistens ansvar, at lægemidlerne transporteres under god distributions praksis (GDP). Dette skal sikres via en kontrakt mellem grossisten og transportfirmaet. Grossisten skal vurdere om kontrakttageren har kompetence til at udføre det krævede arbejde. Dette kan gøres ved at auditere transportfirmaet. Det er ikke et krav at grossisten skal auditere transportfirmaet.

For yderligere krav til transport er beskrevet i vejledning i god distributionspraksis for humanmedicinske lægemidler kapitel 9.

Må en fremstiller transportere sine lægemidler uden for de fastsatte temperaturbetingelser angivet på den ydre emballage?

Som udgangspunkt skal lægemidler transporteres ved de temperaturbetingelser, der fremgår af ydre pakning. Såfremt en originalfremstiller har stabilitetsdata for, at lægemidlet inden for en fastsat tidsgrænse kan tåle opbevaring højere eller lavere end de fastsatte temperaturbetingelser, der er angivet for produktet på ydre emballage, kan det accepteres, at transporten foregår ved højere eller lavere temperatur. Det er en forudsætning, at originalfremstilleren har dokumentation for at transporten har været acceptabel. Det er alene originalfremstillerens dokumentation som kan ligge til grund for at lægemidlet kan behandles som en salgbar vare. Det accepteres kun ved originalfremstillerens transport af lægemidlet. I de øvrige transportled mellem andre grossister skal lægemidlet transporteres ved temperaturen angivet på ydre emballage.

Er ”type-kvalificering” af udstyr og ”worst case validering” af processer acceptable?

Virksomheden bør identificere, hvilke kvalificeringer af nøgleudstyr og/eller valideringer af centrale processer, der er nødvendige for at sikre korrekt installation og drift (GDP-vejl. 3.3.2.). Som udgangspunkt accepterer Lægemiddelstyrelsen ikke ”type-kvalificering” eller ”worst case validering”. Hvis en virksomhed i særlige tilfælde ønsker at benytte ”type-kvalificering” eller ”worst case validering” bør virksomheden lave en risikovurdering, for at vurdere om dette er acceptabelt. Risikovurderingen skal dokumenteres.

Skal den kvalitetsansvarlige hele tiden kunne kontaktes?

Ifølge GDP-bekendtgørelsens § 33 har engrosforhandlere pligt til at indføre et effektivt system til behandling af sager vedrørende reklamationer, som gør det muligt at tilbagekalde lægemidler i distributionsnettet omgående og på ethvert tidspunkt.

Vi forventer, at virksomheden kan kontaktes døgnet rundt med henblik på eventuel effektuering af en tilbagekaldelse. Der er ikke krav til, at det er den kvalitetsansvarlige eller sagkyndige person, der skal kunne kontaktes direkte. Det skal dog sikres, at den kvalitetsansvarlige bliver underrettet om henvendelserne relevant for dennes ansvarsområde, og virksomheden bør have relevante procedurer for, hvordan sådanne opkald skal håndteres.

Vi forventer yderligere, at kontaktoplysninger findes nemt tilgængelig for borgere såvel som Lægemiddelstyrelsen. Såfremt virksomheden uden for åbningstid skal kontaktes på et særligt telefonnummer forventes det, at der ved opkald til hovednummeret informeres om muligheden for at ringe til det relevante telefonnummer. Ved ubesvarede opkald bør opkaldet returneres hurtigst muligt.

Hvilke lægemidler bør fysisk adskilles (vejl. 3.2)?

For følgende lægemidler kræves fysisk adskillelse:

• Udløbne
• Lægemidler fra tredjeland, som ikke er bestemt til EU-markedet (introduceret - frilager)
• Tilbagetrukne og afviste
• Forfalskede
• Lægemidler til destruktion

For følgende lægemidler kræves fysisk eller alternativt elektronisk adskillelse:

• Lægemidler, der endnu ikke er truffet afgørelse om (f.eks. lægemidler, hvor modtagekontrol ikke er fuldført)
• Lægemidler, der formodes at være forfalskede
• Returlægemidler

Hvilket princip for lagerrotation skal benyttes (FEFO/FIFO)?

Lægemiddelstyrelsen forventer, at lagerrotation styres af virksomheden. Det anbefales som udgangspunkt, at ”First Expire First Out”-princippet (FEFO) anvendes. ”First In First Out”-princippet (FIFO) kan også accepteres.

Hvor stiller Lægemiddelstyrelsen krav om lagertællinger?

I henhold til den nationale lovgivning for euforiserende stoffer skal der foretages lagertælling af produkter indeholdende euforiserende stoffer minimum kvartalsvist, jævnfør bekendtgørelsen om euforiserende stoffer § 17.

Derudover skal der årligt udføres en nøjagtig gennemgang af modtagne, leverede og udleverede lægemidler til dyr som sammenholdes med lagerbeholdningen, jævnfør art. 101 stk. 8  i retningslinjerne i veterinærforordningen (EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING (EU) 2019/6 af 11. december 2018 om veterinærlægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/82/EF).

Lagertælling af andre lægemidler kan være hensigtsmæssigt.

Kan en selvinspektion erstattes af en audit udført af anden virksomhed?

Nej. En virksomhed skal udføre selvinspektion. Det accepteres, at en konsulent hyres til at udføre selvinspektion med aktiv deltagelse af de GDP-ansvarlige i virksomheden. En audit udført af en anden virksomhed, som for eksempel en kontraktgiver, kan ikke erstatte en selvinspektion. Det kan i visse tilfælde accepteres det at virksomheder som er del af stører globale koncerner fortager selvinspektion i samarbejder med audit teams fra ”moderselskabet”.

Skal en leverandør auditeres?

Der er ikke krav om at en leverandør skal auditeres, men der bør foretages en relevant kvalificering. For yderligere information se GDP-vejledningen 5.2.

Skal rengøringsfirmaer og firmaer for skadedyrskontrol auditeres?

Nej. Der skal forefindes en serviceaftale med disse firmaer. Disse services falder dog ikke ind under GDP-vejledningens kapitel 7 – Aktiviteter udlagt i kontrakt.

Kontrakttagere betragtes kun som virksomheder, der varetager GDP-opgaver, som kræver en GDP-tilladelse (herunder køb, salg, modtagelse, levering og lagerhold)

Er der krav om måling af fugtighed ved lagerhold af lægemidler?

Det bør afklares i virksomheden via en risikovurdering om der bør foretages måling af fugtighed. Der bør tages hensyn til om lægemidlerne, der lagerholdes, skal opbevares beskyttet mod fugt, hvor fugtigheden bør kendes. Ved opbevaring af lægemidler i kældre skal man kende niveauet af fugtigheden.

Hvor længe skal dokumentation for destruktion opbevares?

Der er samme krav til opbevaringsperiode af dokumentation for destruktion som for al anden dokumentation. Det skal opbevares i 5 år (GDP-bekt § 31).

Hvornår udstedes et GDP-certifikat?

Virksomheder med en tilladelse til engrosforhandling modtager et GDP-certifikat efter en tilfredsstillende afsluttet inspektion. Der udstedes GDP-certifikater fra den 1. januar 2013 og fremadrettet.

En virksomhed, som udelukkende har en tilladelse til fremstilling og indførsel af lægemidler (GMP-tilladelse) og dermed må engrosforhandle egne frigivne lægemidler, vil kun få udstedt et GMP-certifikat.

Hvis en virksomhed på en inspektion erklæres ikke at overholde GDP vil der fremgå en non-compliance report i EudraGMDP.

Hvordan foretages temperaturmapping?

Når et nyt lokale skal tages i brug, skal der foretages en temperaturmapping. Formålet med en temperaturmapping er at klarlægge, hvor i lokalet de kritiske punkter er og derudfra fastlægge, hvor temperaturloggere fremadrettet bør sidde for at udføre en repræsentativ kontinuerlig daglig måling af lokalet (temperaturmonitorering). Den endelige placering af temperaturloggerne, og grundlaget for valget af disse positioner, skal dokumenteres.

Der bør foretages en temperaturmapping om sommeren og om vinteren for at sikre sig stabil temperatur under ”worst case” vejrforhold. Der bør ligeledes foretages en måling i et tomt og fyldt lokale.

Hvor ofte skal gyldigheden af en leverandørs og kundes tilladelse tjekkes?

Ved modtagelse og levering til andre virksomheder skal virksomheden sikre sig, at den pågældende virksomhed har en gyldig tilladelse. Dette bør sikres ved hver forsendelse. Såfremt virksomheden handler med de samme virksomheder kan det på baggrund af en risikovurdering fastlægges et periodevis tjek af tilladelserne. Intervallet af den periodevise gennemgang bør begrundes. Dette kunne være en del af kvalificeringen af leverandøren eller kunden (jævnfør GDP-vejl. 5.2 og 5.3).

Alle danske virksomheder som er i besiddelse af en tilladelse til engrosforhandling kan fremfindes i EudraGMDP databasen.

Hvad skal være anført i et kontrolbevis?

Et kontrolbevis er i GDP-bekendtgørelsen defineret som

”Attest underskrevet af den sagkyndige person hos fremstilleren, hos den ansvarlige for indførslen eller hos kontrakttageren om, at lægemidlet, herunder mellemprodukter og aktive stoffer, er fremstillet i overensstemmelse med god fremstillingspraksis samt opfylder de krav, der ligger til grund for markedsføringstilladelsen. ”

Den sagkyndige person (QP’en) hos fremstilleren af et lægemiddel skal udføre batchcertificering i henhold til EU GMP Anneks 16. I appendiks II til anneks 16 er anført, at følgende statement skal fremgå af et batchcertifikat:

"I hereby certify that all the manufacturing stages of this batch of finished product have been carried out in full compliance with the GMP requirements of the EU and [when within the EU] with the requirements of the Marketing Authorisation(s) of the destination country/countries."

Hvis et batchcertifikat er udformet i overensstemmelse med EU GMP Anneks 16, og ordlyden nævnt i appendiks II er anvendt, vil det blive accepteret som værende dækkende for ordlyden i GDP-bekendtgørelsens definition på et kontrolbevis.

Må en engrosforhandler købe lægemidler fra en virksomhed uden for EU/EØS?

Nej. En engrosforhandler må kun købe lægemidler af en virksomhed, som fysisk ligger i EU/EØS. Dette gælder også selvom lægemidlerne befinder sig fysisk i EU/EØS. Det er kun firmaer, der har en fremstillertilladelse i EU/EØS, der omfatter indførsel, som må købe lægemidler til EU/EØS-markedet af firmaer i tredjeland.

Må en engrosforhandler opbevare lægemidler, som ejes af et firma i et land uden for EU/EØS?

Nej. En engrosforhandler må kun opbevare lægemidler, som ejes af virksomheder i EU/EØS. Dette skyldes, at en engrosforhandler kun må opbevare lægemidler, som er frigivet til EU/EØS-markedet. Lægemidler, som sælges af en virksomhed fra et tredjeland, skal frigives til EU/EØS-markedet efter, at ejerskabet er overgået til EU/EØS-virksomheden. Lægemidlerne er dermed først frigivet til EU/EØS-markedet, når denne sidste frigivelse er foretaget.

En engrosforhandler i Danmark ønsker at være kontrakttager med modtagelse, lagerhold og distribution for en schweizisk virksomhed – kan det lade sig gøre?

Nej. En lægemiddelgrossist kan kun håndtere lægemidler, der er frigivet i EU/EØS. Lægemidlerne skal altså EU-frigives og ejes af en virksomhed i EU/EØS, før grossisten kan distribuere dem, herunder modtage og lagerholde lægemidlerne.