God dokumentationspraksis i kliniske forsøg

Forventninger til dokumentation i forbindelse med kliniske lægemiddelforsøg

På baggrund af afvigelser set ved GCP-inspektioner finder vi det relevant at præcisere vores forventninger til den dokumentation, der genereres i forbindelse med kliniske forsøg.

GCP-bekendtgørelsen og ICH GCP-guideline definerer, hvilke dokumenter, der skal foreligge i et forsøgs Trial Master File.

God dokumentation er en vigtig del af et kvalitetssystem og essentielt i forbindelse med Lægemiddelstyrelsens kontrol af, at et klinisk forsøg er planlagt, gennemført, registreret, analyseret og rapporteret i overensstemmelse med god klinisk praksis. 

GCP-bekendtgørelsen

Af GCP-bekendtgørelsen fremgår, at sponsor er ansvarlig for gennemførelsen og kvaliteten af et klinisk forsøg med lægemidler på mennesker og sponsor skal sikre, at forsøget planlægges og udføres i overensstemmelse med god klinisk praksis, herunder at data registreres og rapporteres efter procedurer, der sikrer kvaliteten i alle forsøgets aspekter.

Det er i bekendtgørelsen også anført, at investigator skal sikre, at kildedata, samt registrerede data, er præcise, komplette, læsbare og formålstjenlige (det vil sige entydige), samt at der foreligger en beskrivelse af, hvor kildedata findes.

Der ud over at foretagne ændringer i registrerede data skal fremstå synlige, og skal dateres og signeres af den person, der har foretaget ændringerne. Er baggrunden for ændringerne ikke åbenbar, skal en begrundelse anføres.

Endvidere er det anført, at ved udarbejdelsen af dokumenter, skemaer eller andet dokumentationsmateriale til brug for forsøget skal investigator sikre, at der indsættes versionsnummer på hvert dokument.

Investigators godkendelse af materialet skal dokumenteres, og det skal dokumenteres, hvem materialet er udleveret til og hvornår udleveringen er sket. 

Sporbarhed

Udformning og distribution af dokumenter

Det er et krav, at dokumenter, skemaer og andet dokumentationsmateriale skal udformes, kontrolleres og distribueres med sporbarhed i overensstemmelse med den godkendte forsøgsprotokol og andre for forsøget relevante dokumenter. Dvs. at det skal dokumenteres, hvem materialet er udleveret til og hvornår udleveringen er sket.

En af årsagerne til denne bestemmelse er, at vi under GCP-inspektioner eksempelvis har set, at der udarbejdes laminerede ’lommeskemaer’ til investigators personale. Det er ofte disse dokumenter med fx in- og eksklusionskriterier, der reelt benyttes af personalet.

Derfor er det vigtigt, at de afspejler den gældende godkendte protokol og ikke fx en tidligere udgave. Når dokumenter, skemaer eller andet dokumentationsmateriale er ændret og godkendt, skal det sikres, at tidligere versioner ikke benyttes.

Registrering og ændring af data

Det er generelt forventningen, såvel for sponsor som for investigator, at al dokumentation, der vedrører forsøget, registreres, håndteres og opbevares på en måde som sikrer akkurat rapportering, fortolkning og verificering. Dette er et grundprincip i ICH GCP.

Registreringer af data bør foretages og fuldføres i umiddelbar tilknytning til genereringen af de pågældende data.

Data må ikke kunne slettes.

Ændringer af dokumenter og af registrerede data, der ikke er åbenlyse, skal begrundes. Under GCP-inspektioner ses hyppigt, at der er foretaget ændringer, der ikke er forklaret på trods af, at det ikke er åbenlyst for andre, fx inspektører, auditorer, monitorer, nyt personale på sitet m.fl., hvorfor der er foretaget ændringer. Dette ses fx hyppigt i forbindelse med skemaer til regnskab med forsøgsmedicin (drug accountability), skemaer til vurdering af uønskede hændelser og/eller bivirkninger m.m.

Datering og signering

Dokumenter, skemaer og andet dokumentationsmateriale skal dateres og signeres.

Det konstateres jævnligt ved GCP-inspektioner, at fx CV’er, jobbeskrivelser og anden personaledokumentation ikke er signeret og/eller dateret. Vi lægger vægt på, at den pågældende person selv har vedgået sig, at det er et dokument udarbejdet af vedkommende og gældende på det tidspunkt, hvor det er signeret.

Andre dokumenter, som vi ofte ser ikke er signerede og daterede er spørgeskemaer og arbejdsskemaer (worksheets). Da begge oftest indeholder kildedata er det essentielt, at vi kan se, hvem der har indsamlet/udfyldt data og hvornår.

Det ses ligeledes hyppigt, at principal investigator ikke har signeret patientidentifikationslisten. Dette dokument betragter vi som et nøgledokument i det kliniske forsøg og forventer, at principal investigator signerer det senest ved afslutningen af forsøget (og eventuelt på færdigudfyldte sider) for at markere, at det er den komplette liste over inkluderede forsøgspersoner.

Dokumenter skal generelt godkendes, signeres og dateres af relevante/bemyndigede personer.

Enhver anførsel af initialer og/eller signatur skal høre sammen med en dato. Et eksempel på afvigelser set under inspektioner er forud udfyldte datoer. 

Elektroniske dokumenter

Vedrørende elektroniske dokumenter og data henvises til EU GCP-inspektørernes reflection paper på området (link til EMA).

Skriftlige instrukser

Instrukser der arbejdes efter ved kliniske forsøg, der ligger ud over, hvad der er beskrevet i protokollen, skal som hovedregel forefindes skriftligt. I den kliniske hverdag arbejdes der af og til efter mundtlige aftaler/instrukser.

Der er imidlertid skærpede krav til dokumentation i forbindelse med kliniske forsøg. Eksempelvis forventes det, at der forefindes en skriftlig instruks for, hvornår og i hvilke situationer en læge skal tilkaldes, i de tilfælde hvor fx kontrolbesøg varetages af en sygeplejerske.

Kontroller

Det er der ud over forventningen, at sponsor hhv. investigator implementerer passende kontroller til at sikre ovenstående, fx ved monitorering, audit, stikprøvekontrol etc. og at denne kontrol dokumenteres.

Fornyet samtykke i kliniske forsøg

National Videnskabsetisk Komité har publiceret ”Spørgsmål og svar” vedrørende forventninger vedrørende indhentelse af fornyet samtykke fra samt orientering af forsøgspersoner.

Lægemiddelstyrelsens GCP-inspektører ser ofte, at den skriftlige deltagerinformation opdateres under et forsøgs gennemførelse. Der er ikke altid tale om ændringer, der synes at kunne påvirke forsøgspersonernes holdning med hensyn til at forblive i forsøget. Det skal derfor sikres, inden man eventuelt ulejliger forsøgspersonerne samt investigator sites med at indhente fornyet samtykke, at etisk komités krav om væsentlighed overholdes. Det bør i den sammenhæng også være tydeligt, hvorvidt der er tale om ændringer, der kræver fornyet samtykke fra allerede inkluderede forsøgspersoner, eller kun nye forsøgspersoner og processen (herunder tidshorisont) for indhentelse fornyet samtykke forventes  beskrevet ved anmeldelsen til den videnskabsetiske komité.

National Videnskabsetisk Komités Spørgsmål og svar (nr. 7) kan findes her