God dokumentationspraksis i kliniske forsøg

Forventninger til dokumentation i forbindelse med kliniske forsøg

Ved GCP-inspektioner ser vi en del afvigelser i forbindelse med dokumentation. Derfor præciserer vi nedenfor vores forventninger til den dokumentation, der genereres i forbindelse med kliniske forsøg.

Regulation EU No 536/2014 (Forordningen) og ICH GCP-guideline definerer, hvilke dokumenter, der skal foreligge i et forsøgs Trial Master File (TMF). Endvidere beskriver ICH GCP yderligere forventninger til dokumentation.

God dokumentation er en vigtig del af et kvalitetssystem og essentielt i forbindelse med Lægemiddelstyrelsens kontrol af, hvorvidt et klinisk forsøg er planlagt, gennemført, registreret, analyseret og rapporteret i overensstemmelse med god klinisk praksis. 

Sponsor og investigator fører en masterfil (Trial Master File (TMF)) for det kliniske forsøg. Masterfilen for det kliniske forsøg skal til enhver tid indeholde de vigtigste dokumenter vedrørende det kliniske forsøg, som gør det muligt at kontrollere gennemførelsen og kvaliteten af de genererede data. Dette under hensyntagen til alle det kliniske forsøgs karakteristika, herunder navnlig om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg.

Den masterfil for det kliniske forsøg, som føres af investigator (Investigator Site File (ISF)) og den, som føres af sponsor, kan have forskelligt indhold, hvis investigators og sponsors forskellige ansvarsområder berettiger det.

Masterfilen skal være umiddelbart og direkte tilgængelig for Lægemiddelstyrelsen. Så snart der anmodes herom.

Sporbarhed

Udformning og distribution af essentielle dokumenter

 Essentielle dokumenter, skemaer og andet dokumentationsmateriale skal udformes, kontrolleres og distribueres med sporbarhed i overensstemmelse med den godkendte forsøgsprotokol og andre for forsøget relevante dokumenter. Dvs. at det skal dokumenteres, hvem materialet er udleveret til og hvornår udleveringen er sket.

En af årsagerne til dette er, at vi under GCP-inspektioner eksempelvis har set, at der udarbejdes laminerede ’lommeskemaer’ til investigators personale. Det er ofte disse dokumenter med f.eks. in- og eksklusionskriterier, der reelt benyttes af personalet.

Derfor er det vigtigt, at de afspejler den gældende godkendte protokol og ikke f.eks. en tidligere udgave. Når dokumenter, skemaer eller andet dokumentationsmateriale er ændret og godkendt, skal det sikres, at tidligere versioner ikke benyttes.

Registrering og ændring af data

Det er inspektørernes generelle forventning af såvel sponsor og investigator, at dokumentation, der vedrører forsøget, registreres, håndteres og opbevares på en måde som sikrer akkurat rapportering, fortolkning og verificering. Dette er et grundprincip i ICH GCP.

Registreringer af data bør foretages og fuldføres i umiddelbar tilknytning til at data er indhentet.

Data må ikke kunne slettes uden sporbarhed.

Ændringer af dokumenter og af registrerede data, der ikke er åbenlyse, skal begrundes. Under GCP-inspektioner ses hyppigt, at der er foretaget ændringer, der ikke er forklaret på trods af, at det ikke er åbenlyst for, bl.a. inspektører, auditorer, monitorer, nyt personale på sitet m.fl., hvorfor der er foretaget ændringer. Dette ses f.eks. hyppigt i forbindelse med skemaer til regnskab med forsøgsmedicin (drug accountability), skemaer til vurdering af uønskede hændelser og/eller bivirkninger m.m.

Datering og signering

Essentielle Dokumenter, skemaer og andet dokumentationsmateriale skal dateres og signeres.

Det konstateres jævnligt ved GCP-inspektioner, at f.eks. CV’er, jobbeskrivelser og anden personaledokumentation ikke er signeret og/eller dateret. Vi lægger vægt på, at den pågældende person har vedgået sig, at vedkommende har udfærdiget, signeret og dateret dokumentet. det er et dokument udarbejdet af vedkommende og gældende på det tidspunkt, hvor det er signeret.

Andre dokumenter, som vi ofte ser ikke er signerede og daterede er spørgeskemaer og arbejdsskemaer (worksheets). Da begge oftest indeholder kildedata er det vigtigt, at vi kan se, hvem der har indsamlet/udfyldt data og hvornår.

Det ses ligeledes hyppigt, at principal investigator ikke har signeret patientidentifikationslisten. Dette dokument betragter vi som et nøgledokument i det kliniske forsøg og forventer, at principal investigator signerer det senest ved afslutningen af forsøget (og eventuelt på færdigudfyldte sider) for at markere, at det er den komplette liste over inkluderede forsøgsdeltager.

Dokumenter skal generelt godkendes, signeres og dateres af relevante/bemyndigede personer.

Anførsel af initialer og/eller signatur skal høre sammen med en dato. Et eksempel på afvigelser set under inspektioner er for udfyldte datoer. 

Elektroniske dokumenter

Vedrørende elektroniske dokumenter og data henvises til EU GCP inspektørernes retningslinjer vedrørende elektroniske systemer og elektroniske data i kliniske forsøg. Link?

Skriftlige instrukser

Instrukser der ligger ud over, hvad der er beskrevet i protokollen, skal som hovedregel forefindes skriftligt. I den kliniske hverdag arbejdes der af og til efter mundtlige aftaler/instrukser.

Der er imidlertid skærpede krav til dokumentation i forbindelse med kliniske forsøg. Eksempelvis forventes det, at der forefindes en skriftlig instruks for, hvornår og i hvilke situationer en læge skal tilkaldes, i de tilfælde hvor f.eks. kontrolbesøg varetages af en sygeplejerske.

Kontroller

Det forventes, at sponsor hhv. investigator implementerer passende kontroller til at sikre ovenstående, f.eks. ved monitorering, audit, stikprøvekontrol etc. og at denne kontrol dokumenteres.

Fornyet samtykke i kliniske forsøg

De Videnskabsetiske Medicinske Komitéer (VMK)har publiceret ’Spørgsmål og svar’ vedrørende forventninger vedrørende indhentelse af fornyet samtykke,samt orientering af  forsøgsdeltager. Endvidere er forventningerne til gensamtykke beskrevet i ICH GCP.

Lægemiddelstyrelsens GCP-inspektører ser ofte, at den skriftlige deltagerinformation opdateres under et forsøgs gennemførelse. Der er ikke altid tale om ændringer, der synes at kunne påvirke forsøgsdeltagernes beslutning om, at deltage i forsøget. Det skal derfor sikres, inden man eventuelt ulejliger forsøgsdeltagernes samt investigator sites med at indhente fornyet samtykke, at etisk komités krav om væsentlighed overholdes. Det bør i den sammenhæng også være tydeligt, hvorvidt der er tale om ændringer, der kræver fornyet samtykke fra allerede inkluderede forsøgsdeltager, eller kun nye forsøgsdeltager og processen (herunder tidshorisont) for indhentelse af fornyet samtykke forventes beskrevet ved anmeldelsen til De Videnskabsetiske Medicinske Komitéer (VMK).