Kliniske forsøg - spørgsmål og svar

1. Hvordan bliver mit forsøg registreret i EU Clinical Trials Register?

EU Clinical Trials Register opfylder kravene fra den internationale komité af redaktører af medicinske tidsskrifter (ICMJE), der kræver, at kliniske forsøg skal være forhåndsregistreret i en anerkendt offentlig database, før redaktørerne kan acceptere artikler om forsøget til offentliggørelse.

EU Clinical Trials Register henter oplysninger fra EudraCT ansøgningsskemaet, der skal indsendes i forbindelse med ansøgning om tilladelse til forsøget hos Lægemiddelstyrelsen. Når vi har registreret, at der er tilladelse til et forsøg fra både Lægemiddelstyrelsen og det videnskabsetiske komitésystem i databasen, vil data om forsøget blive offentliggjort.

Se mere om EU Clinical Trials Register.

2. Hvor kan jeg finde oplysninger om kliniske forsøg med lægemidler i Danmark

Alle forsøg i EU kan findes i den fælles europæiske database over kliniske forsøg i EU: www.clinicaltrialsregister.eu   Man kan søge på forsøg i Danmark ved at skrive ’Denmark’ i søgefeltet på denne hjemmeside: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search Den europæiske lægemiddelstyrelse (EMA) som hoster denne database har udarbejdet en vejledning til mere specifik søgning: https://www.clinicaltrialsregister.eu/doc/How_to_Search_EU_CTR.pdf

3. Hvordan skal jeg rapportere mine resultater til Lægemiddelstyrelsen

Du skal indtaste dine forsøgsresultater i EudraCT snarest muligt og senest inden 1 år efter forsøgets afslutning. Data vil herefter blive offentliggjort på www.clinicaltrialsregister.eu. Dette erstatter, at forsøgets resultat skal indsendes til os. Man kan læse mere på EudraCT hjemmesiden under ’update’: eudract.ema.europa.eu/ og generelt om afslutning af forsøg i vores vejledning afsnit 13. De offentlige GCP-enheder har lavet en vejledning, som kan findes her: www.gcp-enhed.dk/eudract-vejledninger/rapportering-af-resultater/

4. Hvordan fremsøger jeg de forsøg, hvor der ikke er offentliggjort resultater i EudraCT/clinicaltrialsregister.eu?

Man kan søge på https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search på fx det relevante sygehus. Her fremgår det hvilke forsøg (Trial protocol, DK) der er registreret som afsluttede (completed) og hvis der mangler resultater, er der anført Trial results: No results available

(Man skal dog være opmærksom på at afdeling mv. skal være stavet korrekt i det oprindelige EudraCT skema for at kunne fremsøges. Det kan derfor være en fordel, ikke at søge for specifikt).

5. Hvilke krav gælder for sammensætningen af forsøgspersoner i kliniske forsøg? 

Der er ikke faste standarder eller krav til fordelingen af forsøgspersoner ift. køn, alder, etnicitet eller helbredsprofil, eftersom sammensætningen af forsøgspersoner i et klinisk forsøg afhænger af, hvilke målgrupper det konkrete lægemiddel og dets indikation er rettet imod. Lovgivningen tilsiger dog, at det altid skal retfærdiggøres, hvis forsøgets protokol indeholder eksklusionskriterier, som kan medvirke til en skævvridning i fordelingen af forsøgspersoner. Dette understøttes af EMA’s retningslinjer, som fastslår, at der skal være en rimelig fordeling af forsøgspersoner, og når lægemiddelmyndighederne som led i godkendelsesprocessen vurderer resultaterne af kliniske forsøg, ser man nøje på, om der er tilstrækkelig dokumentation for effekt og bivirkninger hos specifikke målgrupper. Det skal derfor være klart beskrevet og dokumenteret i ansøgningen, at sammensætningen af forsøgspersoner er repræsentativ, så resultaterne bliver dækkende for alle relevante modtagergrupper.

1. Hvilke kliniske forsøg skal Lægemiddelstyrelsen give tilladelse til?

Vi skal give tilladelse til kliniske forsøg med lægemidler og medicinsk udstyr, der ikke er CE mærket til det formål det afprøves til. (se venligst www.medicinskudstyr.dk).

2. Hvad er et klinisk forsøg med et lægemiddel?

Et klinisk forsøg defineres som ethvert forsøg på mennesker, der har til formål at:

• Afdække eller efterprøve de kliniske, virkninger af et eller flere forsøgslægemidler og/eller
• Afdække eller efterprøve farmakologiske og/eller andre farmakodynamiske virkninger af et eller flere forsøgslægemidler og/eller
• Undersøge absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af et eller flere forsøgslægemidler (farmakokinetik) og/eller
• Identificere bivirkninger ved et eller flere forsøgslægemidler

med henblik på at vurdere sikkerhed og/eller effekt af forsøgslægemidler.

Vi anbefaler at anvende vores guide til at vurdere om et forsøg defineres som et lægemiddelforsøg.

Der skal søges om tilladelse til disse forsøg hos Lægemiddelstyrelsen.

3. Hvad er et non-interventionsforsøg (ikke-interventionsforsøg)?

Der er tale om et non-interventionsforsøg, når:

• Lægemidlet eller lægemidlerne i undersøgelsen ordineres som normalt i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen
• Beslutningen om at ordinere det pågældende lægemiddel er klart adskilt fra beslutningen om at inkludere patienten i undersøgelsen
• Selve behandlingen ikke sker i henhold til en forsøgsprotokol, men følger almindelig praksis
• Der ikke foretages ekstra diagnostiske eller kontrolmæssige procedurer (spørgeskemaer anses i Danmark ikke som ekstra procedurer)
• Der skal anvendes epidemiologiske metoder til at analysere de indsamlede data.

Non-interventionsforsøg skal ikke anmeldes til Lægemiddelstyrelsen, med mindre der er tale om bestemte typer non-interventions PASS studier - se disse.

Vi anbefaler at anvende vores guide til at vurdere om et forsøg defineres som et lægemiddelforsøg.

Der henvises endvidere til Kommissionens spørgsmål og svar i EudraLex Volume 10 - Clinical trials guideline (pdf) – se Annex: Decision tree

4. Hvornår kan et lægemiddel defineres som et værktøj i forsøg?

• Lægemidlet (værktøjet) er ikke genstand for undersøgelsen og anvendes som værktøj til at opnå et velkendt fysiologisk respons.

Eksempler:

- Pupiludvidende øjendråber anvendes for at undersøge øjets fysiologi

- Radioaktivt mærket sporstof (lægemiddel) ved en PET-scanning for at få et billede af f.eks. iltoptagelse eller glukoseomsætning i kroppen

•  Der afdækkes/ efterprøves IKKE terapeutisk, diagnostisk eller forbyggende effekt eller sikkerhed af lægemidlet (værktøjet).

• Der indsamles IKKE data vedrørende lægemidlets farmakologiske virkninger herunder farmakodynamik og/eller –farmakokinetik.

Et klinisk forsøg, hvor lægemiddel/lægemidler udelukkende bruges som værktøj, skal ikke anmeldes til Lægemiddelstyrelsen. Læs mere om lovgivningen.

5. Skal jeg anmelde forsøg hvor lægemiddel/lægemidler anvendes som værktøj til Lægemiddelstyrelsen?

Nej, denne type forsøg er ikke omfattet af ansøgningspligten.

6. Kan jeg få en vurdering af, om Lægemiddelstyrelsen skal give tilladelse til et specifikt forsøg?

Vi anbefaler at anvende vores guide til at vurdere om et forsøg defineres som et lægemiddelforsøg.

Hvis der efter vurderingen er tvivl om, hvorvidt et klinisk forsøg skal anmeldes til Lægemiddelstyrelsen, kan du sende en forespørgsel om ansøgningspligten.

Forespørgslen skal indeholde protokollen for forsøget og data om det præparat, der ønskes undersøgt. Hvis protokollen ikke er færdig, kan vi vurdere det ud fra en synopsis, hvor formål, effektmål og beskrivelse af hvordan de opnås, skal fremgå. Du kan sende din forespørgsel til Send en mail.

Hvis der er tvivl om, hvorvidt stoffet, der skal afprøves, er et lægemiddel eller ej, kan du hente hjælp her: Skelnen mellem lægemidler og andre produkter.

1. Hvordan kan jeg sende min ansøgning til Lægemiddelstyrelsen?

En ansøgning til Lægemiddelstyrelsen kan sendes digitalt via fx Eudralink eller direkte e-mail.

• Ansøgning digitalt via fx EudraLink 
  Ansøgere kan sende ansøgning og tilhørende dokumentation digitalt fx via EudraLink. Eudralink er det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) system, som kan sende filer sikkert (secure file transfer system). Alternativt via vores postkasse for kliniske forsøg.

Læs mere om Ansøgning om kliniske forsøg på via EudraLink

2. Hvordan angiver jeg faktureringsoplysninger?

Faktureringsoplysninger skal angives i følgebrevet (hvis offentlig institution EAN nr.). 

Se endvidere checkliste for ansøgninger: Vejledning til ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg med lægemidler på mennesker - bilag 10 – klik på bilag 10. Læs mere om gebyrer og faktureringsoplysninger ved kliniske forsøg her.

3. Hvornår skal jeg indsende notifikationer/underrette Lægemiddelstyrelsen?

Lægemiddelstyrelsen skal underrettes om følgende:

• Forlængelse af forsøget i forhold til datoen angivet i den danske tilladelse.
• Nye centre/ændring af centre (inkl. opdateret xml-fil).
• Ændring af principal/koordinerende investigator (inkl. opdateret xml-fil)
• Ændring af CRO/ansøger (inkl. opdateret xml-fil, hvis xml-filen er ændret)
• Når forsøget slutter i Danmark.

Lægemiddelstyrelsen skal ikke godkende disse ændringer.

Kun substantielle ændringer/amendments skal indsendes til Lægemiddelstyrelsen. I kan læse mere om dette under Ansøgning om væsentlige ændringer til kliniske forsøg

4. Hvad skal fuldmagten til repræsentanter fra udenlandske myndigheder, som skal kontrollere forsøget, give adgang til og hvor længe gælder den?

En fuldmagtserklæring er kun påkrævet, hvis der foretages inspektion af repræsentanter fra udenlandske sundhedsmyndigheder, for at kontrollere forsøget.

I fuldmagten skal forsøgspersonen give adgang til hele sin patientjournal i en specifikt defineret årrække.

Hvis data fra forsøget forventes at blive anvendt til godkendelse af et lægemiddel skal det antal år, hvor der gives adgang til patientens journal, tage hensyn til den forventede tid, der går frem til godkendelse.

Vi gør opmærksom på følgende minimumskrav vedrørende fuldmagtserklæringen:

Det skal tydeligt fremtræde af overskrift eller underoverskrift, at der er tale om en fuldmagtserklæring.

Ordlyden "Jeg giver fuldmagt til..." skal anvendes. Sproglige formuleringer som "Jeg giver tilladelse til..." eller "Jeg er informeret om..." accepteres således ikke.

Fuldmagten skal vedrøre hele patientjournalen. Adgang til journalen må således ikke være begrænset til dele eller relevante afsnit af journalen.

Formålet med fuldmagten skal fremgå (inspektion/kontrol)

Det skal fremgå, at adgang til patientjournalen gælder under og efter forsøget i en periode op til minimum 5 år efter forsøgets afslutning. Der skal angives både en periode og et antal år.

Det anbefales at der ikke anføres lovhenvisning, da fuldmagten hviler på et aftaleretsligt grundlag.

Fuldmagt vedrørende overførsel af data til tredjeland hører ikke hjemme i fuldmagtserklæringen, men hører under datatilsynets lovgivning. Oplysning til forsøgspersoner om overførsel kan i stedet fremgå af deltager informationen. 

Fuldmagtserklæringen kan indgå som en del af samtykkeerklæringen, men vi anbefaler, at samtykkeerklæring og fuldmagtserklæring er to separate dokumenter.

Vi gør i øvrigt opmærksom på, at det skal fremgå af deltagerinformationen, at Lægemiddelstyrelsen samt sponsor har adgang til hele patientjournalen med henblik på kontrol og inspektion.

Læs mere: Vejledning til ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg med lægemidler på mennesker - se afsnit 10.

1. Hvad er et PASS studie?

• Et PASS studie (Post Authorisation Safety Study) er: 
  en undersøgelse af et markedsført lægemiddel, som har til formål at identificere, karakterisere eller kvantificere en sikkerhedsrisiko eller verificere sikkerhedsprofilen af et lægemiddel. Det kan også gennemføres med det formål at vurdere om risiko minimerende tiltag er effektive.
• Er et studie, hvor lægemidlet anvendes i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen. Det kan både være et interventionsforsøg og et non-interventions forsøg (også kaldet ikke-interventionssikkerhedsundersøgelse).

Et PASS studie kan igangsættes af markedsføringsindehaveren frivilligt, eller på baggrund af et vilkår i markedsføringstilladelsen for lægemidlet, og kan gennemføres i et eller flere europæiske lande.

Yderligere detaljer om PASS studier, kan findes i denne europæiske Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP)

2. Skal PASS studier registreres i EU?

Ja PASS studier skal registreres i det elektroniske register for post-authorisation studier (EU Pas Register). Protokollen skal indføres i registret før start på opsamling af data. Lægemiddelstyrelsen skal først have information om PASS studier når de er registreret i EU-PAS registret.

Læs mere i EU PAS Register Guide

3. Hvornår skal PASS studier godkendes af Lægemiddelstyrelsen?

Det afhænger af om PASS studiet igangsættes frivilligt af markedsføringsindehaveren, eller om det igangsættes på baggrund af et vilkår i markedsføringstilladelsen udstedt af Lægemiddelstyrelsen eller på baggrund af vilkår i en europæisk markedsføringstilladelse.

• Non- interventions PASS studier som igangsættes på baggrund af et vilkår i en markedsføringstilladelse, der er udstedt af Lægemiddelstyrelsen, skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen, hvis undersøgelsen kun skal gennemføres i Danmark.
• Non- interventions PASS studier som igangsættes på baggrund af et vilkår i en europæisk markedsføringstilladelse vurderes, godkendes og overvåges af den europæiske Pharmacovigilance Risk Assesment Commitee (PRAC), som hører under det Europæiske Lægemiddel Agentur (EMA). Lægemiddelstyrelsen godkender ikke disse studier Læs mere om PRAC

• Non-interventions PASS studier som igangsættes frivilligt af markedsføringsindehaveren, skal ikke godkendes af Lægemiddelstyrelsen.
• Interventions PASS studier skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen.

Yderligere detaljer om PASS studier kan findes i denne europæiske guideline: Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP)

4. I hvilke tilfælde skal jeg orientere Lægemiddelstyrelsen om non-interventions PASS studier?

Lægemiddelstyrelsen skal orienteres og have indsendt dokumentation for non-interventions PASS studier når:

• Non- interventions PASS studier igangsættes på baggrund af et vilkår i en markedsføringstilladelse, der er udstedt af Lægemiddelstyrelsen.
• Non- interventions PASS studier igangsættes på baggrund af et vilkår i en europæisk markedsføringstilladelse, hvis studiet foregår i Danmark. Dokumentationen skal indsendes efter PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) har godkendt studiet.
• Non-interventions PASS studier igangsættes frivilligt af markedsføringsindehaveren, hvis Danmark er referenceland eller rapporteur for lægemidlet.

Læs mere i Annex to GVP module VIII - Post-authorisation safety studies

5. Hvilken dokumentation for non-interventions PASS studier skal jeg indsende til Lægemiddelstyrelsen?

Lægemiddelstyrelsen skal have indsendt følgende dokumenter:

• Følgebrev der indeholder information om:
• Dato for registrering i EU-PASS registret og registreringsnummer
• Studiet igangsættes frivilligt eller på baggrund af et vilkår i markedsføringstilladelsen
• Danmark er rapporteur/referenceland ved frivillige non-interventions PASS studier
• Studiet foregår i Danmark
• Dato for godkendelse af PRAC (for studier med et vilkår i markedsføringstilladelsen)
• PRAC´s (Pharmacovigilance Risk Assesment Committee) assessment rapport for studier, der igangsættes på baggrund af et vilkår i en europæisk markedsføringstilladelse
• Forsøgsprotokollen
• Opdateret forsøgsprotokoller efter substantielle amendments
• Den endelige forsøgsrapport senest 12 mdr. efter forsøgets afslutning

Yderligere detaljer om hvilken information, der skal fremsendes til Lægemiddelstyrelsen vedr. PASS studier fremgår af denne Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP)

1. Skal en deltagerinformation opdateret som følge af dataforordningen (GDPR) indsendes til Lægemiddelstyrelsen?

Nej. Der skal kun indsendes opdateret deltagerinformation til Lægemiddelstyrelsen, hvis det har signifikant påvirkning af forsøgspersonernes sikkerhed eller forsøgets videnskabelig formål.

2. Skal lægemiddelforsøg anmeldes til Datatilsynet?

Nej efter indførsel af dataforordningen er der ikke længere krav om anmeldelse til Datatilsynet. Se mere her: https://www.datatilsynet.dk/emner/forskning-og-statistik/saerligt-om-sundhedsomraadet/

3. Hvordan påvirker ’tilbagekaldelse af samtykke’ eller ’retten til at blive glemt’ brugen af deltagerens oplysninger?

Brugen af forsøgsdeltagerens oplysninger i kliniske forsøg sker på grundlag af persondataforordningens artikel 9 og ikke forsøgsdeltagerens samtykke til at deltage i forsøget. Forsøgsdeltagerens tilbagetrækning af samtykke til deltagelse i forsøget påvirker således ikke retten til at bruge allerede indsamlede oplysninger om forsøgsdeltageren. Forsøgsdeltageren har således heller ikke krav på at få slettet sine oplysninger i forsøget. Sletning af oplysninger om forsøgsdeltageren vil kunne så tvivl om forsøgets resultater. Der ville kunne ske en skævvridning, hvis data fra fx de forsøgsdeltagere, der oplevede bivirkninger og derved udgik af forsøget ved tilbagetrækning af samtykket, blev slettet. 

4. Skal det stadig fremgå af deltagerinformationen, at Lægemiddelstyrelsen, samt sponsor, investigator og monitor har direkte adgang til oplysninger i patientjournalen?

Ja. For samtlige forsøg med opstart efter 1. juli 2016 gælder følgende:

• Det skal fremgå af deltagerinformationen, at Lægemiddelstyrelsen, samt sponsor, investigator og monitor kan få direkte adgang til at indhente oplysninger i patientjournalen, herunder elektroniske journaler med henblik på kontrol og inspektion. Vi henviser til Lægemiddelstyrelsens vejledning om anmeldelse af kliniske forsøg med lægemidler på mennesker, afsnit 10. Det er desuden vigtigt, at Lægemiddelstyrelsen nævnes ved navn.
• På baggrund af denne lovgivning er fuldmagtserklæringen kun påkrævet, hvis relevante udenlandske sundhedsmyndigheder skal have adgang til patientjournalerne med henblik på kontrol og inspektion både under og efter forsøgets afslutning.

1. Hvilke ændringer er væsentlige (substantial amendments)?

Se vores liste over 'hvilke ændringer der anses som væsentlige': Ændringer til kliniske forsøg.

2. Hvornår er en revideret Investigators Brochure et substantial amendment?

Kun i de tilfælde hvor risk-benefit vurderingen ændres.

Yderligere beskrivelse af hvad Investigators Brochure skal indeholde, kan du finde i Investigators Brochure.

1. Er komparator et forsøgslægemiddel?

Ja.

Se også EU-Kommissionens Questions & Answers fra Eudralex vol. 10, spørgsmål 1.9.for en uddybende forklaring og definition.

2. Hvornår kan det accepteres, at baggrundsmedicin ikke er forsøgsmedicin?

Baggrundsmedicin vil ikke blive opfattet som forsøgsmedicin, når følgende kriterier er opfyldt:

• Forsøgets formål er ikke at samle information vedrørende baggrundsmedicinen eller kombinationen af baggrundsmedicinen og andre forsøgslægemidler i protokollen
• Protokollen stiller ikke specifikke krav til baggrundsbehandlingen, udover at det skal administreres til alle forsøgspersoner i kombination med forsøgslægemidlet inklusiv komparator
• Protokollen definerer baggrundsmedicinen uden at kræve, at et specifikt varemærke anvendes
• Baggrundsmedicinen er standardbehandling i Danmark, og er den behandling, forsøgspersonerne ville få tilbudt, hvis de valgte ikke at deltage i forsøget.

Læs mere i Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and other medicinal products used in Clinical Trials.

3. Hvilken dokumentation skal jeg indsende, når jeg importerer lægemidler fra lande uden for EU?

Vi henviser til vores Vejledning for Dokumentation for god fremstillingspraksis (GMP) og kvalitet af forsøgslægemidler ved ansøgning om kliniske forsøg i Danmark. Se også vores Vejledning til ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg med lægemidler på mennesker,afsnit 7.1.

OBS - VHP-proceduren afskaffes ved overgang til forordningen for kliniske forsøg i 2022. Sidste frist for indsendelse af ansøgninger til VHP-proceduren er 15. oktober 2021. Se mere på vores side vedr. VHP-proceduren.

1. Hvad er VHP?

VHP (Voluntary Harmonisation Procedure (frivillig harmoniseret procedure)) er en procedure, hvor det er muligt at opnå en koordineret videnskabelig vurdering af en ansøgning om tilladelse til et klinisk forsøg, som skal foregå i flere europæiske lande.

Læs mere: Voluntary Harmonisation Procedure (VHP), koordineret procedure for vurdering før ansøgning om tilladelse til et klinisk forsøg.

2. Hvad er VHP-plus?

VHP-proceduren er blevet udvidet med en mulighed for at etisk komité, i Danmark den National Videnskabsetiske Komité (NVK), kan deltage i VHP, såkaldt VHP-plus. Det gælder dog kun forsøg med børn og/eller ATMP samt fase I-II kliniske cancerforsøg med lægemidler. NVK vurderer dog ikke dokumenter vedr. kvaliteten af lægemidlerne (IMDP). Ved national ansøgning skal forsøget således godkendes af NVK og ikke af en regional Komité.

3. Hvilke dokumenter skal der indsendes ved national VHP?

Senest tre uger efter at en ansøgning om klinisk forsøg er godkendt i VHP, skal ansøgningen indsendes til de deltagende nationale myndigheder til godkendelse. Disse skal indenfor 10 dage godkende forsøget ved en behørig udformet ansøgning.

Indholdet af ansøgningen er det samme som ved en almindelig ansøgning om klinisk forsøg, der henvises derfor til bilag 10 i vores vejledning. Det er vigtigt, at det er den samme dokumentation, der indsendes ved den nationale ansøgning, som er godkendt i VHP.

Ved den nationale ansøgning skal man udover de dokumenter, der er godkendt i VHP, specielt være opmærksom på at få indsendt følgende dokumentation:

• E-mail hvoraf det fremgår at ansøgningen er godkendt i VHP
• Nationalt EudraCT ansøgningsskema (PDF og XML-fil)
• Faktureringsoplysninger skal angives i følgebrevet (hvis offentlig institution EAN nr.)
• Eksempel på etiketter
• Dokumentation for, at fremstiller er orienteret om forsøget
• Deltagerinformation og fuldmagtserklæring

1. Hvor tit skal jeg sende en rapport inkl. en liste over alvorlige bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen?

Én gang årligt i hele forsøgsperioden skal du sende en liste over alle alvorligt formodede bivirkninger og en rapport over forsøgspersonernes sikkerhed.

Hvis der er tale om ikke markedsførte lægemidler kan den årlige rapport og liste over alvorlige formodede bivirkninger erstattes af Development Safety Update Report (DSUR, ICH E2F). Læs mere om DSUR.

DSUR udarbejdes pr. forsøgslægemiddel og kan derfor dække flere forsøg. EudraCT numrene for de forsøg, der foregår i Danmark, bedes oplistet i følgebrevet til DSUR.

Hvis der benyttes markedsførte lægemidler i forsøget, kan skabelonen på GCP-enhedens hjemmeside anvendes til udarbejdelse af den årlige sikkerhedsrapport.

For yderligere information henvises til ”Vejledning til ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg med lægemidler på mennesker”, afsnit 12.4.

2. Hvad er Lægemiddelstyrelsens forventning til, hvor hyppigt udveksling af sikkerhedsinformation fra sponsor til investigator skal finde sted under lægemiddelforsøg på mennesker?

I henhold til Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’) skal sponsor sikre, at al relevant information vedrørende SUSARs rapporteres til myndigheder og etiske komitéer snarest og ikke senere end 7 dage for fatale og livstruende SUSARs og 15 dage for øvrige SUSARs. Endvidere skal sponsor også informere alle investigatorer.

Formålet med at informere investigatorerne er i henhold til CT-3 at informere investigatorer om safety issues set i lyset af rapporterede SUSARs. Informationen skal være kortfattet og praktisk og hvis muligt i form af aggregerede periodiske lister. Perioden bestemmes under hensynstagen til protokollen/projektet og antallet af genererede SUSARs. Sammen med line listings skal følge et kortfattet summary af udviklingen i produktets safetyprofil.

Endvidere er det anført i ICH GCP-guideline, punkt 5.16.2, at sponsor straks skal informere alle involverede investigatorer om fund, der kan påvirke sikkerheden af forsøgspersonerne negativt eller have indflydelse på forsøgets gennemførsel.

Som følge af ovenstående har Lægemiddelstyrelsen ikke noget krav om et specifikt antal dage/uger/måneder, der maksimalt må gå før investigatorerne informeres om konkrete sikkerhedsinformationer. En procedure, hvor alle informationer behandles indenfor den samme deadline er generelt ikke acceptabel, da der kan være forskel på, hvor vigtig sikkerhedsinformationen er.

Nogle informationer skal investigator således have omgående, andre informationer kan eventuelt vente og blive sendt ud som regelmæssige line listings, hvor perioden fastsættes af sponsor for det enkelte projekt/protokol. Det vil bero på en vurdering i det konkrete tilfælde.

3. Hvad kræver Lægemiddelstyrelsen i forhold til sponsors levering af safety information til et site for perioden fra Investigator’s Brochure (IB) er final og indtil initiering af et site?

Vi vil forvente at finde relevante safetyinformationer i investigator’s Trial Master File, hvilket typisk vil være den seneste IB’er med efterfølgende SUSARs, der endnu ikke er medtaget i en IB.

Informationen skal være investigator i hænde et stykke tid inden aftale indgås om forsøget og skal opdateres løbende afhængigt af, hvor væsentlig informationen er.

4. Hvad er en SUSAR?

En SUSAR er en Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, der oversat betyder: uventet og alvorlig formodet bivirkning. SUSARs skal rapporteres omgående til Lægemiddelstyrelsen.

En bivirkning er en SUSAR, og skal indberettes når følgende kriterier er opfyldt:

• alvorlig, dvs. resultere i død, være livstruende, medføre hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold,
• resultere i betydelig eller vedvarende invaliditet eller uarbejdsdygtighed eller
• føre til en medfødt anomali eller misdannelse.
• Bivirkningen skal være relateret til forsøgslægemidlet. Det vil sige, at der formodes at være en kausal sammenhæng mellem indtagelse af lægemidlet, og den opståede bivirkning. Både investigator og sponsor skal vurdere kausalitet. Sponsor må ikke underkende investigators vurdering, og rapporter hvor sponsor ikke er enig med investigator skal rapporteres
• Bivirkningen skal være uventet, det vil sige en bivirkning hvis karakter eller alvor ikke stemmer overens med produktoplysningerne beskrevet i feks. Investigators Brochure for et ikke godkendt forsøgslægemiddel eller produktresuméet, hvis der er tale om et godkendt lægemiddel.

Hvis der er tale om et blindet forsøg, skal vurderingen af bivirkningen foretages inden afblinding, men data skal afblindes inden rapportering til Lægemiddelstyrelsen.

5. Hvordan skal jeg sende SUSARs til Lægemiddelstyrelsen?

SUSARs skal indberettes elektronisk, se venligst: Indberetning af bivirkninger ved kliniske forsøg. Rapporten skal også sendes til EMA via E2B, da vi ikke videresender de rapporter, vi modtager  fra kommercielle sponsorer via E2B.

Non-kommercielle sponsorer kan indberette via vores e-blanket til non-kommercielle sponsorer: Indberetning af mistænkte uventede og alvorlige bivirkninger (SUSAR) set i kliniske forsøg (e-blanket).

6. Hvordan kan jeg som non-kommerciel sponsor rapportere SUSARs, når jeg ikke har adgang til EudraVigilance?

Hvis du ikke har adgang til EudraVigilance kan SUSARs indberettes til Lægemiddelstyrelsen via e-blanket.: Læs mere under Indberetning af mistænkte uventede og alvorlige bivirkninger (SUSAR) set i kliniske forsøg (e-blanket.)

Lægemiddelstyrelsen sørger for at rapportere den fremsendte SUSAR til EudraVigilance, så den indgår i de samlede europæiske bivirkningsdata for præparatet.

7. Skal jeg teste indberetning af susars til lægemiddelstyrelsen, hvis jeg bruger EVWEB?

Nej, der kræves ikke test, hvis du bruger EVWEB, men for at vi kan modtage SUSARs, skal jeres Sender ID konfigureres i vores system. Kontakt venligst Send en mail med information om navn og adresse på Sponsor sammen med relevant sender ID.

8. Skal vi teste med Lægemiddelstyrelsen, når vi går fra at være EVWEB brugere til at bruge EMAs Eudravigilance gateway og Backend database?

Ja, kontakt Send en mail for at aftale test.

9. Skal vi teste med Lægemiddelstyrelsen, hvis vi opdaterer eller skifter Pharmacovigilance system?

Ja, kontakt Send en mail for at aftale test.

10. Hvilket ID skal SUSARs sendes til?

SUSARs skal sendes til DKMAEUDRA og til EVCTMPROD.

11. Hvilket ID skal vi sende til, når vi vil teste?

Test SUSARs skal sendes til TDKMAEUDRA.

12. Skal vi opfylde nogen specielle krav for at kunne teste udveksling med Lægemiddelstyrelsen?

Ja, I skal have en profil i EMAs Eudravigilance test gateway og have afsluttet test med EMA.

13. Sender lægemiddelstyrelsen bekræftelse (ACK) for modtagne SUSARs?

Ja.

14. Skal jeg gensende en SUSAR, hvis jeg efter to dage stadig ikke her modtaget en ACK?

Nej, du skal aldrig gensende rapporter uden at være blevet bedt om det af os. Kontakt Send en mail. Du bedes oplyse fuldt XML-filnavn og dato for transmission. Hvis filnavnet indeholder reference til sagsnummer, trunkeres dette med et antal X’er svarende til det slettede.

15. Skal jeg oplyse, at jeg vil sende en test SUSAR, før jeg sender den?

Ja, før I sender en testfil, skal I kontakte os via Send en mail. Vi har ikke mulighed for at behandle filen, før jeres Sender ID er blevet konfigureret i vores system.

16. Hvad sker der, når testfasen er afsluttet?

Når testen er afsluttet, sender vi en e-mail med bekræftelse på, at testen er afsluttet, og at der nu er adgang til at indberette SUSARs til vores produktionsmiljø.

17. Må vi holde op med at indsende papirSUSARs i løbet af testfasen?

Nej, i løbet af testfasen skal Sponsor fortsætte med at indsende rapporter som vanligt (på papir).

18. Når testfasen er afsluttet, vil der så være en periode, hvor der skal rapporteres både elektronisk og i papirform?

Nej, når filer udveksles i produktionsmiljøet, skal I stoppe med at sende rapporter på papir.

19.  Er det sponsors ansvar at rapportere SUSARs til EVCTM eller sender Lægemiddelstyrelsen sagerne til EVCTM?

Ja, Sponsor skal rapportere alle danske SUSARS elektronisk til EVCTMPROD og også til DKMAEUDRA. Lægemiddelstyrelsen videresender ikke SUSARs til EVCTMPROD.

20. Vil styrelsen acceptere SUSARs fra kliniske forsøg, der ikke er afblændet?

Nej, alle SUSARs skal afblændes og sendes til styrelsen inden for hhv. 7 dage (livstruende og dødelige bivirkninger) hhv. 15 dage (andre alvorlige bivirkninger).

21. Hvad skal vi gøre, hvis vores system er nede, og vi vil sende en SUSAR til lægemiddelstyrelsen?

I kan sende den som CIOMS format via Eudralink til Send en mail. Alternativt på fax til +45 44889599 att. Sektion for Kliniske Forsøg’

22. Hvad skal vi gøre, hvis Eudravigilance databasen er nede, og vi vil sende en susar til lægemiddelstyrelsen?

I kan sende den som CIOMS format via Eudralink til Send en mail. Alternativt på fax til +45 44889599 att. Sektion for Kliniske Forsøg’

Virtuelle/Telemedicinske forsøg

Der er i dag stigende fokus på, hvordan det gøres lettere at rekruttere forsøgsdeltagere, hvordan muligheden for deltagelse i kliniske forsøg øges for folk med bopæl langt fra hospitaler, samt hvordan det gøres lettere at fastholde forsøgsdeltagere i fx langtids follow up. Som et led i at understøtte dette fokus vil vi løbende udarbejde spørgsmål-svar på regulatoriske udfordringer i forbindelse med virtuelle/telemedicinske forsøg.

Vi opfordrer til at tage kontakt til os (Send en mail), hvis man har regulatoriske udfordringer i forbindelse med virtuelle forsøg. Vi vil så vurdere, om det er et emne, som kan tilføjes i vores spørgsmål-svar.

Spørgsmål-svar: IMP direkte til forsøgsdeltagere

Vi har som første skridt udarbejdet en række spørgsmål-svar til, hvordan forsøgslægemidler kan leveres direkte til forsøgsdeltagere i kliniske forsøg. Generelt for brugen af sådan procedure er, at der altid skal foreligge en begrundelse/risikovurdering herfor.

1. Er det muligt at levere forsøgslægemidler direkte til forsøgsdeltagerens hjem?

Ja, det er muligt for investigator via apotek eller kurér mv. at sende forsøgslægemidler til forsøgsdeltageren efter lægens ordination, som beskrevet i protokollen. Der er dog visse betingelser der skal være opfyldt og en begrundelse skal være præsenteret tydeligt i ansøgningen om det kliniske forsøg (se også spørgsmål vedr. dokumentation for det kliniske forsøg). Proceduren skal desuden være tydeligt beskrevet i deltagerinformationen, som skal godkendes hos Videnskabsetisk Komité.

• Det skal beskrives hvordan det sikres, at givne opbevaringsbetingelser for forsøgslægemidlet overholdes i hele forsyningskæden, dvs. helt ud til forsøgspersonen.
• Det er som udgangspunkt kun acceptabelt, at levere direkte til forsøgsdeltagere, hvis der er en person, som kan kvittere for modtagelsen af forsøgslægemidlet. Det skal være afklaret i ansøgningen, hvordan det håndteres, hvis forsøgsdeltageren eller pårørende ikke er hjemme. Forsøgslægemidlet skal som udgangspunkt returneres/tages med tilbage af fx kureren.
• Det skal retfærdiggøres, at det er forsvarligt at lade forsøgsdeltageren administrere lægemidlet selv. Forsøgsdeltageren skal være oplært i brugen/administrationen, og det skal overvejes om yderligere vejledning skal medsendes, ud over den almindelige etikettering af forsøgsmedicinen.
• Alternativt skal en oplært, trænet og kvalificeret sundhedsprofessionel håndtere administrationen af forsøgslægemidlet. Hvis lægemidlet ikke medbringes af den sundhedsprofessionelle, men sendes separat skal det være tydeligt for forsøgsdeltageren, at administration skal afvente besøg af den sundhedsprofessionelle.
• Hvis det ikke er personale fra forsøgsafdelingen, der håndterer forsøgslægemidlet, men der anvendes eksterne sundhedsprofessionelle, skal der foreligge en kontrakt mellem investigator og det firma, som har ansat det sundhedsprofessionelle personale. Se også GCP Q&A på EMAs hjemmeside.
• Der skal være en klar kommunikationslinje til investigator. Det kan fx være ved et patientkort med kontaktoplysninger, som udleveres til forsøgsdeltageren.

2. Må sponsor levere direkte til forsøgsdeltagerens hjem?

Nej, det skal være investigator som står for, at forsøgslægemidler sendes til forsøgsdeltageren efter pågældende procedure, som beskrevet i ansøgningen om tilladelse til det kliniske forsøg. Sponsor er overordnet ansvarlig og kan facilitere udarbejdelse af kontrakter.

3. Hvad skal sponsor anføre i dokumentationen for det kliniske forsøg, når der ønskes at levere forsøgslægemiddel direkte til forsøgsdeltagerens hjem?

Proceduren og sponsors begrundelse skal være tydeligt beskrevet i ansøgningen, som skal godkendes af os og Videnskabsetisk Komité. Endvidere skal deltagerinformation også tydeligt beskrive, at forsøgsdeltagerne har mulighed for at få tilsendt forsøgslægemidlerne. Vi foreslår, at I gør opmærksom på proceduren om levering af forsøgslægemidlet i følgebrevet, alternativt skal der henvises til hvor i ansøgningen beskrivelsen/retfærdiggørelsen kan findes.

Endvidere bedes det bekræftet hvis relevant, at der foreligger en kontrakt med apotek/kurér mv., hvor sundhedsprofessionelle, der fx skal administrere forsøgslægemidlet, er ansat.

4. Er der forsøg, hvor LMST ikke vil acceptere, at forsøgslægemidlerne leveres direkte til forsøgsdeltagerens hjem?

Sponsor skal altid tydeligt begrunde, hvorfor det giver mening, at levere forsøgslægemidler direkte til forsøgsdeltagerens hjem. Denne redegørelse skal indeholde en risikovurdering. Vi forventer ikke, at proceduren er relevant i tidlig fase forsøg, hvor observation af forsøgsdeltageren er nødvendig. Proceduren bør som udgangspunkt først anvendes, når forsøgspersonen har opnået en vis erfaring med forsøgslægemidlet, afhængig af forsøgslægemidlets administrationsform/vej og sikkerhedsprofil.

5. Hvem kan varetage opgaven for levering af forsøgslægemidler til forsøgspersonernes hjem?

Der kan være tale om en kurér mv. eller en oplært og trænet sundhedsprofessionel. Der skal dog foreligge en kontrakt mellem sponsor og eksterne sundhedsprofessionelle eller kurér, og disse forhold skal være beskrevet i kontrakten mellem sponsor og investigator. Se også GCP Q&A på EMAs hjemmeside.

Sponsor skal sikre sig, at forsøgsdeltageren har fået instruktion med betingelserne for opbevaring og håndtering af lægemidlerne, i forbindelse med leveringen, og at instruksen efterleves. Desuden skal kontrakten med kurér mv. tage højde for, hvordan opbevaringsbetingelserne sikres under hele transporten, fx ved temperatur log (se også det første spørgsmål).

1. For hvilke forsøg gælder den nye lovgivning?

Den nye lovgivning gælder for lægemiddelforsøg på mennesker.

2. Skal forsøg der kun skal foregå i Danmark (danske mononationale forsøg, inklusive forsøg fra non-kommercielle sponsorer) indsendes gennem EU portalen?

Alle lægemiddelforsøg skal indsendes ved gennem EU portalen, se dog vedr. overgangsperiode det første år.

3. Skal alle indsendelser ske gennem portalen, fx årlige sikkerhedsrapporter?

Alle indsendelser i løbet af forsøgets levetid inklusive notifikationer, væsentlige ændringer, årlige sikkerhedsrapporter, afsluttende rapport og resultater skal ske gennem portalen. En undtagelse er dog SUSARS som skal sendes direkte til EudraVigilance databasen (den endelige løsning kender vi dog ikke endnu).

4. Hvornår træder forordningen i kraft/finder anvendelse?

Forordningen træder først i kraft når den EU-portal, der skal understøtte kommunikation mellem sponsor/ansøger og myndighederne, er færdigudviklet. Audit af EU-portalen begynder december 2020.

5. Hvordan skal jeg indsende min ansøgning efter forordningen er trådt i kraft?

Man skal indsende sin ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg til EU-portalen, der skal ikke længere indsendes ansøgning direkte til de nationale myndigheder. Det gælder både ansøgningen til Lægemiddelstyrelsen og etisk komité. se også nedenfor vedr. overgangsordning det første år

6. Hvordan skal igangværende nationale og VHP forsøg håndteres – er der en overgangsordning?

Der er en overgangsordning, hvilket betyder at man i op til et år efter forordningen er trådt i kraft stadig kan ansøge under den gamle lovgivning. Hvis et igangværende forsøg ikke er afsluttet 3 år efter forordningen er trådt i kraft, skal man overføre sit forsøg til forordningen. EU-Kommissionen har udarbejdet en vejledning til hvordan (afsnit 11).

7. Hvor kan jeg se, hvilke dokumenter der skal indsendes?

I forordningens annex 1 er der listet hvilke dokumenter der skal indsendes.

8. Vil Lægemiddelstyrelsen informere om de konkrete ændringer i forhold til at ansøge om tilladelse til et kliniske forsøg med lægemidler?

Ja, når vi ved mere om hvordan EU-portalen kommer til at se ud, planlægger vi at holde orienteringsmøder, men også give information på vores hjemmeside. Hvis der bliver mulighed for at øve sig på EU-portalen, vil vi selvfølgelig også oplyse om det.

9. Skal jeg stadig sende min ansøgning til Lægemiddelstyrelsen og det Videnskabsetiske Komité System efter forordningen træder i kraft?

Den kliniske forsøgsansøgning behandles hos både os og det Videnskabsetiske Komité System ved indsendelse i den nye EU-portal. Derfor skal der ikke indsendes ansøgninger direkte til Lægemiddelstyrelsen eller det etiske komité system. Dette gælder dog kun for lægemiddelforsøg.

10. Hvordan skal jeg indberette SUSARs?

Det er meningen, at SUSARs under forordningen kun skal rapporteres til EudraVigilance og derved ikke simultant til de deltagende nationale medlemslande. Vi kender ikke den endelige løsning endnu

1. Hvilke typer antikonception/prævention anser Lægemiddelstyrelsen som sikre i kliniske forsøg?

Vi anerkender følgende svangerskabsforebyggende midler som sikker antikonception/prævention i forbindelse med lægemiddelforsøg: Spiral eller hormonel antikonception (p-piller, implantat, transdermal depotplastre, vaginalring eller depotinjektion).

I visse tilfælde kan steril fast partner eller brug af dobbeltbarriere accepteres. Dette forudsætter en gyldig begrundelse i særlige forhold omkring forsøgsdesign, præparatkarakteristika og/eller patientpopulationen. Ved dobbeltbarriere forstås kondom kombineret med pessar og sæddræbende creme.

Læs mere: Vejledning til ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg med lægemidler på mennesker - 5.1. Antikonception.

2. Accepterer Lægemiddelstyrelsen afvigelser i forhold til protokollen (waivers)?

Nej, vi accepterer ikke afvigelser fra protokollen (waivers). 

3. Hvordan kan jeg få videnskabelig vejledning til udvikling af et produkt/lægemiddel?

Du kan få vejledning af Lægemiddelstyrelsen, såkaldt scientific advice.

Læs mere: Rådgivning om udvikling af lægemidler (scientific advice).