Indberetning af alvorlige overtrædelser (serious breaches) i kliniske lægemiddelforsøg

I forbindelse med udførelse af et klinisk forsøg kan forsøgets sponsor få kendskab til en alvorlige overtrædelse af bestemmelserne om gennemførelse af kliniske forsøg, herunder overtrædelse af den udgave af forsøgsprotokollen, der var gældende på tidspunktet for overtrædelsen.

Sådanne alvorlige overtrædelser skal i henhold til Forordning (EU) Nr. 536/2014 indberettes af forsøgets sponsor til de berørte medlemsstater, således at disse om nødvendigt kan træffe foranstaltninger. Underretningen skal ske via den fælles europæiske portal (CTIS (Clinical Trial Information System)) uden unødig forsinkelse og senest syv dage efter, at sponsor er blevet bekendt med overtrædelsen.

Ved en alvorlig overtrædelse forstås en overtrædelse, der i betydelig grad kan påvirke en forsøgsdeltagers sikkerhed, deltagerens rettigheder eller pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg.

Der henvises endvidere til ‘Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol’ (EMA/698382/2021) og modul 5 under Sponsor Workspace i EMAs online træning.

Lægemiddelstyrelsens håndtering af alvorlige overtrædelser

Lægemiddelstyrelsen vil ved modtagelse af information om en alvorlig overtrædelse vurdere om afvigelsen lever op til alvorlighedskravet. I de tilfælde hvor Lægemiddelstyrelsen er enig med sponsor og kategoriserer afvigelsen som ”alvorlig”, vurderer styrelsen sponsors fremsendte handlingsplan (”CAPA-planen”) for om den er fyldestgørende, eller om der er yderligere behov for handling. Lægemiddelstyrelsen kan beslutte, at indberetningen fra sponsor skal uddybes med flere informationer, før den endelige vurdering kan foretages, eller at CAPA-planen skal uddybes med flere handlingspunkter for effektivt at rette op på problemet og forebygge nye, lignende overtrædelser. Lægemiddelstyrelsen kan ligeledes kræve en ændring af protokollen, og i særligt alvorlige tilfælde kan Lægemiddelstyrelsen midlertidigt standse forsøget eller beslutte, at en GCP-inspektion er nødvendig.

Såfremt Lægemiddelstyrelsen (eller en andet berørt medlemsstat) har berettigede grunde til at mene, at kravene i forordningen ikke længere er opfyldt, kan der træffes følgende foranstaltninger: a) tilbagekalde godkendelsen af et klinisk forsøg; b) suspendere et klinisk forsøg; c) kræve, at sponsor ændrer et hvilket som helst aspekt af det kliniske forsøg. Den berørte medlemsstat underretter alle berørte medlemsstater, samt De Videnskabsetiske Medicinske Komitéer via EU-portalen (CTIS).

Såfremt den alvorlige overtrædelse involverer videnskabsetiske problemstillinger, foretager Lægemiddelstyrelsen sin vurdering i samråd med De Videnskabsetiske Medicinske Komitéer.

Procedurer for håndtering af alvorlige overtrædelser kan findes på Kommissionens og EMAs hjemmesider: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-notification-serious-breaches-regulation-eu-no-5362014-or-clinical-trial-protocol_en.pdf

Følgende er eksempler på overtrædelser, som Lægemiddelstyrelsen forventer bliver indberettet:

• Hvis investigator eller andre involverede parter (f.eks. en service provider) ikke har rapporteret SAEs eller SUSARs, og denne manglende rapportering kan have betydning for sikkerhedsprofilen af produktet.
• Ved begrundet mistanke (f.eks. efter udført audit) om manipulation af data (fraud).
• Systematiske afvigelser, f.eks. fejl i forbindelse med samtykkeprocessen, randomiseringen, blindingsproceduren, hændelsesvurderingen, rapporteringen af data m.v.
• Systematiske afvigelser på tværs af centre.
• Doseringsfejl, f.eks. på baggrund af fejlfortolkning af laboratoriedata, regnefejl eller andet.

Eksempler på alvorlige overtrædelser er givet i Appendix 1 i ovennævnte guideline. Eksemplerne er opdelt i kategorier som overtrædelser vedrørende forsøgslægemidlet, rapportering af alvorlige uventede bivirkninger, mistanke om mulig svindel, problemer med afblinding, randomisering, kildedata og meget mere.

Med henblik på at undgå forsinkelse af alvorlige overtrædelser, skal sponsor have systemer og kontrakter på plads, der sikrer, at kontrakttagere (service providers) og investigatorer rapporterer sådanne overtrædelser til sponsor med kort frist.

Notifikation til sponsorer og investigatorer berørt af cyberangreb på kliniske forsøgsdata

I forbindelse med flere nylige sager om cyberangreb på systemer indeholdende data fra kliniske forsøg skal Lægemiddelstyrelsen gøre opmærksom på følgende:

Styrelsens forventninger til de berørte sponsorer er, at man på baggrund af den modtagne information (f.eks. fra kontraktorganisation), samt egne opfølgende undersøgelser, vurderer, om sikkerhedsbristen falder under sponsors lovpligtige ansvar til at anmelde alvorlige overtrædelser, som anført ovenfor. Anmeldelsen skal opdateres løbende, såfremt der modtages nye signifikante oplysninger.

Såfremt angrebet vedrører systemer under investigators ansvar (f.eks. patientjournaler, elektronisk Trial Master File m.m.) er forventningen, at investigator øjeblikkeligt informerer relevante sponsorer, så de pågældende sponsorer kan opfylde deres ovennævnte forpligtelse til at anmelde alvorlige overtrædelser.

Opfyldelsen af dette ansvar kan blive genstand for en fremtidig inspektion.

Clinical Trial Information System (CTIS)

Ved indberetning af en overtrædelse i CTIS er det vigtigt, at være opmærksom på følgende:

• Overtrædelsen skal beskrives kort og præcist i de strukturerede felter i CTIS-notifikationen, herunder ”Description of the serious breach and impacts on trial” og ”Actions taken and planned (including timelines) to investigate and correct the breach and to prevent the reoccurrence of that or a similar breach”. Der er også mulighed for at vedhæfte en pdf-fil med en supplerende redegørelse. I henhold til EMAs Transparency Rules offentliggøres alle informationer i de to ovennævnte felter, hvorimod den vedhæftede redegørelse ikke offentliggøres.

  Det er et krav, at breachen beskrives i de strukturerede felter, således at der ikke blot henvises til en pdf-fil. Såfremt dette ikke er tilfældet vil der blive stillet en Request for Information (RFI) herom.

• Angivelse af Most Affected Member State (MAMS). I henhold til gældende guideline (Indsæt link) er det et krav, at sponsor angiver hvilket EU-medlemsland, der er mest påvirket (’most affected’) af den alvorlige overtrædelse. Se eventuelt guideline side (XXX) for vejledning om at fastlægge MAMS.

   

  Såfremt MAMS ikke er angivet, vil der blive stillet en RFI herom.

   

• Opmærksomhed på stillede RFI’er og ’Notices and Alerts’. I forbindelse med myndighedernes vurdering af de indberettede alvorlige overtrædelser vil den primære kommunikation mellem styrelsen og sponsor foregå via RFI’er (på samme måde som i godkendelsesprocessen). Bemærk, at der vil komme en meddelelse (”notice”) under ‘Notices and Alerts’, når styrelsen har oprettet en RFI.

  Der vil i udgangspunktet være 10 dages frist på en RFI.

• Serious breaches bliver vurderet i samråd med alle medlemslande, der er anmeldt som Member State Concerned (MSC) for det kliniske forsøg.

   

• Såfremt MAMS i samråd med de øvrige MSCs vurderer, at den indberettede overtrædelse ikke opfylder alvorlighedskriterierne, vil sponsor blive bedt om at trække den indberettede overtrædelse tilbage.

   

• Også overtrædelser, der kun er sket i 3. land, skal indberettes, dog kun hvis overtrædelsen i væsentlig grad påvirker sikkerhed og rettighed for forsøgspersoner indenfor EU, eller hvis overtrædelsen i væsentlig grad påvirker datas kvalitet eller integritet.