Inspektion af kliniske forsøg (GCP-inspektion)

Lægemiddelstyrelsens inspektioner

Formålet med inspektion af kliniske forsøg er primært at sikre, at forsøgene bliver gennemført i overensstemmelse med den givne tilladelse, den godkendte forsøgsprotokol, gældende lovgivning og god klinisk praksis (GCP).). GCP er et sæt af international, anerkendte etiske og videnskabelige retningslinjer, som tages i anvendelse i design, gennemførsel og rapportering af kliniske lægemiddelforsøg i mennesker. Overholdelse af GCP skal sikre, at forsøgsdeltagernes rettigheder, sikkerhed og velbefindende er beskyttet, samt at forsøgets resultater er troværdige.

Lægemiddelstyrelsen har lovhjemmel^* til at kontrollere enhver virksomhed m.v., der udfører eller har udført kliniske forsøg med lægemidler i Danmark.

^*Regulation EU No 536/2014 (section 52) (Forordningen), samt Lov om Kliniske Forsøg med Lægemidler §19.

Lægemiddelstyrelsen foretager inspektioner af lægemiddelforsøg både i Danmark og i udlandet, herunder inspektioner koordineret af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA).

Når Lægemiddelstyrelsen gennemfører nationale inspektioner, følges styrelsens interne procedurer, som beskriver hvordan der udvælges forsøg til inspektion, hvordan der varsles, gennemføres og afrapporteres inspektioner, og hvordan der følges op på inspektionsafvigelser.

Når Lægemiddelstyrelsen gennemfører inspektioner på vegne af EMA, følger styrelsen EMAs publicerede procedurer:

Den primære forskel mellem nationale inspektioner og inspektioner udført på vegne af EMA er, at EMA-inspektioner gennemføres som led i en ansøgning om markedsføringstilladelse, hvor dette typisk ikke er gældende for nationale inspektioner.

Udvælgelse til inspektion

Lægemiddelstyrelsen foretager en risikobaseret vurdering af, hvilke kliniske forsøg der skal udvælges til inspektion. Under denne risikovurdering tages stilling til flere forskellige risici, herunder risiko i forsøgets design, risiko med det konkrete forsøgslægemiddel, kendskab til sponsor, kontrakttagere og forsøgssted, samt tidligere inspektionshistorik m.m.

En inspektion kan være en rutineinspektion, men den kan også være udløst af f.eks. rapportering af alvorlige overtrædelser, modtagne eller manglende sikkerheds- eller andre rapporter, og/eller informationer modtaget fra andre (f.eks. andre EU-myndigheder eller whistle blowers) samt på anmodning fra De Videnskabsetiske Medicinske Komiteer (VMK).

En anmodning om inspektion kan også komme via andre EU/EØS medlemslandes myndigheder eller EMA, på vegne af agenturets lægemiddelkomité (CHMP). Lægemiddelstyrelsen gennemfører i så fald almindeligvis inspektionen i samarbejde med inspektører fra andre EU/EØS-medlemslande.

Alle lægemiddelforsøg reguleres under den samme lovgivning og Lægemiddelstyrelsen differentierer således ikke imellem, investigator-initierede/akademiske forsøg (non-kommercielle) eller firma-initierede forsøg (kommercielle).

Varsling af inspektion

Lægemiddelstyrelsen vil typisk varsle en inspektion med 2-6 ugers frist. En inspektion kan også ske uanmeldt eller med meget kort varsel afhængigt af årsagen til og formålet med inspektionen. Inspektioner varsles skriftligt til sponsor, og vil ofte blive aftalt på forhånd med forsøgsstedet/investigator.

Varslingsbrevet præciserer tid og sted for inspektionen, samt områder, der tænkes dækket og en foreløbig plan for inspektionen. Med varslingsbrevet følger en liste over dokumenter og data, som Lægemiddelstyrelsen skal have tilsendt. Det forventes at der stilles lokaler og andre faciliteter til rådighed. Dette vil fremgå af varslingsbrevet.

Hvem vi inspicerer

Lægemiddelstyrelsen inspicerer såvel enkeltforsøg som systeminspektioner, hvor flere forsøg er omfattet, og hvor inspektionen kan have et særligt fokus, f.eks. monitorering, håndtering af bivirkningsrapportering eller lignende.

Den eller de inspicerede parter kan være alle, der udfører forsøgsaktiviteter, f.eks. investigator, sponsor, kontrakttager, fremstiller, sygehusapotek, laboratorium eller IT-leverandører.

Inspektioner kan gennemføres før, under eller efter et forsøgs gennemførsel, herunder som led i vurderingen af en ansøgning om markedsføringstilladelse eller som opfølgning på en tildelt markedsføringstilladelse.

Et typisk inspektionsforløb

En inspektion strækker sig typisk over tre til fem dage, men kan være af kortere varighed. Dette gælder typisk for First in Human (FIH) inspektioner. FIH-inspektioner gennemføres typisk forud for forsøgets igangsættelse. Inspektionen kan også være af længere varighed f.eks. ved inspektion af større firmaer eller forsøg, eller ved systeminspektioner.

Der vil almindeligvis være to inspektører til stede under inspektionen, heraf den ene som ledende (lead) inspektør. Ofte deltager inspektører under træning. Disse kan være fra andre EU-myndigheder. Ved behov kan der også deltage eksperter i inspektionen. Eksperter vil følges med en inspektør og kan også stille spørgsmål og tilgå dokumenter og data samt give input til inspektionsrapporter.

Under en inspektion vil inspektørerne verificere, om forsøget er gennemført i overensstemmelse med den givne tilladelse, den godkendte forsøgsprotokol, gældende lovgivning og god klinisk praksis (GCP). Inspektioner gennemføres som stikprøver inden for et eller flere områder af forsøget. 

En inspektion består typisk af et åbnemøde, hvor formål med og hjemmel til inspektionen gennemgås, og hvor parterne introduceres til hinanden. Her vil inspektørerne også fortælle om metoder, procedurer og referencer for inspektionen.

Inspektioner vil typisk både bestå af interviews, lokale- og facilitetsgennemgang samt data- og dokumentgennemgang enten på papir eller elektronisk. Typiske områder, som dækkes under en inspektion er:

1. Organisation og personale
2. Kvalitetsstyring
3. Aftaler/kontrakter
4. Forsøgsdokumenter
5. Lokaler og udstyr
6. Myndighedsgodkendelser
7. Forsøgslægemidler
8. Randomisering/afblinding
9. Monitorering
10. Håndtering af bivirkninger, hændelser m.m
11. Registrering og rapportering af data
12. Rekruttering og behandling af forsøgspersoner
13. Datahåndtering
14. Arkivering, TMF

Inspektionen afsluttes med et lukkemøde, hvor inspektørernes observationer gennemgås. Disse observationer er foreløbige og danner grundlaget for inspektionsrapporten. Observationer vil ikke nødvendigvis ende som afvigelser i inspektionsrapporten, men de kan fremsættes i form af kommentarer (comments).

Inspektioner kan i ekstraordinære tilfælde gennemføres helt eller delvist via videokonference eller lignende.

Inspektionsrapporter

Efter udførelsen af en GCP-inspektion, udarbejder Lægemiddelstyrelsen en inspektionsrapport til de inspicerede parter samt den ansvarlige for forsøget (sponsor) eller dennes repræsentant.

GCP-inspektionsrapporter bliver udfærdiget som én samlet rapport pr. inspektion til de inspicerede parter.

Rapportens udformning vil afhænge af inspektionsstedet og af baggrunden for og formålet med inspektionen. Den indeholder information om tid og sted for inspektionen, samt deltagere i inspektionen. Rapporten beskriver observationerne og den opsummerer afvigelser fra gældende lovgivning, guidelines, forsøgsprotokol og egne procedurer.

Forhold, procedurer eller fremgangsmåder, som ikke specifikt er berørt eller omtalt i rapporten, kan ikke tages som indirekte godkendelse eller accept fra Lægemiddelstyrelsen.

Afvigelserne i rapporterne bliver klassificeret som ’critical’, ’major’ eller ’minor’ i henhold til den klassificering, der anvendes i forbindelse med inspektioner udført for EMA.

Klassificering af afvigelserne vil afhænge af de konkrete omstændigheder under den enkelte inspektion og vil blive vurderet i forhold til afvigelsernes risiko for forsøgspersoners sikkerhed og integritet samt kvaliteten af data. Af denne årsag kan der være forskel på klassificering af tilsyneladende enslydende afvigelser fra inspektion til inspektion. Den umiddelbare vurdering af alvorligheden af afvigelserne afspejles i rapportens konklusion samt den efterfølgende korrespondance i forbindelse med eventuelle supplerende redegørelser.

Inspektionsrapporter kvalitets kontrolleres inden udsendelse fra Lægemiddelstyrelsen.

Lægemiddelstyrelsen indtaster resultatet af inspektionen i den europæiske database for kliniske forsøg. For forsøg gennemført under Forordningen er dette Clinical Trials Information System (CTIS).

Inspektionsopfølgning

Den eller de inspicerede parter vil blive anmodet om at fremsende en plan for korrigerende og forebyggende handlinger (CAPA) for afvigelser klassificeret som ’major’ eller ’critical’, herunder hvad årsagen til afvigelsen menes at være samt tidsfrister for implementering af disse CAPAs. En sådan plan skal almindeligvis, men afhængigt af kritikalitet, foreligge indenfor 4-6 uger. Styrelsen vil oplyse om tidsfrist i forbindelse med udsendelse af inspektionsrapporten.

Inspektørerne vil gennemgå den fremsendte plan og vurdere om den betragtes som acceptabel. Såfremt planen accepteres, lukkes inspektionen og opfølgning kan blive kontrolleret ved en fremtidig inspektion. Hvis planen ikke umiddelbart accepteres af inspektørerne, vil der blive kommunikeret yderligere, indtil en acceptabel plan foreligger.

Lægemiddelstyrelsen kan sanktionere med bl.a. bøder, såfremt en sponsor eller investigator ikke på tilfredsstillende vis har overholdt gældende lovgivning.