Inspektion af kliniske forsøg (GCP-inspektion)
Lægemiddelstyrelsens procedurer for kontrol af kliniske forsøg
I Danmark kontrolleres gennemførsel af kliniske forsøg med lægemidler af Lægemiddelstyrelsen, og det er Lægemiddelstyrelsen, der modtager indberetninger af alvorlig non-compliance i henhold til GCP-bekendtgørelsen (BEK nr. 695 af 12/06/2013) for lægemiddelforsøg der udføres under EU direktiv 2001/20/EC eller tilsvarende indberetninger af ’serious breaches’ for lægemiddelforsøg, der udføres under EU forordning (EU) Nr. 536/2014.
Der vil i efterfølgende punkter løbende blive henvist til følgende dokumenter:
Trial Master File (TMF)
Udgangspunktet for Lægemiddelstyrelsens kontrol vil ofte være forsøgets Trial Master File (TMF). TMF er opdelt i henholdsvis Investigators og Sponsors del.
Krav til TMF for lægemiddelforsøg der gennemføres under direktiv 2001/20/EC
I henhold til GCP-bekendtgørelsens § 17 og 18 skal sponsor og investigator føre en TMF, der skal omfatte relevante dokumenter og relevant materiale m.v. i henhold til bilag 2 i bekendtgørelsen. Det skal gøre det muligt at rekonstruere et klinisk forsøg og vurdere kvaliteten af de data, der frembringes, herunder hvorvidt sponsor og investigator har overholdt principperne og retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP).
Dokumenterne m.v. skal registreres, behandles og opbevares således, at efterprøvning af alle trin i forsøget er mulig og således og, at fortroligheden af oplysningerne om forsøgspersonerne forbliver beskyttet.
Sponsor og investigator skal sikre, at TMF opbevares i mindst fem år efter det kliniske forsøgs afslutning.
For yderligere informationer henvises til § 17 og 18 i GCP-bekendtgørelsen samt yderligere tekst på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside:
Krav til TMF for lægemiddelforsøg, der gennemføres under forordning (EU) Nr. 536/2014.
For at kunne påvise overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med denne forordning skal sponsor og investigator føre en TMF for det kliniske forsøg, der indeholder relevante dokumenter, som gør det muligt at føre et effektivt tilsyn (sponsors monitorering og EU/EØS medlemsstaternes inspektion). TMF for det kliniske forsøg skal arkiveres behørigt for at muliggøre tilsyn, efter at det kliniske forsøg er afsluttet.
Medmindre anden EU-lovgivning kræver arkivering i en længere periode, opbevarer sponsor og investigator forsøgets TMF i mindst 25 år efter forsøgets afslutning. Forsøgspersonernes journaler opbevares dog i overensstemmelse med national ret.
For yderligere information henvises til art. 58 i forordningen.
Lægemiddelstyrelsens inspektioner
Formålet med inspektion af kliniske forsøg er primært at sikre, at forsøgene overholder retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP). GCP er et sæt af international, anerkendte etiske og videnskabelige retningslinjer, som tages i anvendelse i design, gennemførsel og rapportering af kliniske lægemiddelforsøg i mennesker. Overholdelse af GCP skal sikre, at forsøgsdeltagernes rettigheder, sikkerhed og velbefindende er beskyttet, samt at forsøgets resultater er troværdige.
Lægemiddelstyrelsen har lovhjemmel til at kontrollere enhver virksomhed m.v., der udfører eller har udført kliniske forsøg med lægemidler i Danmark (jf. § 90, stk. 2 i Lov om lægemidler, lov nr. 1180 af 12. december 2005).
Lægemiddelstyrelsen foretager inspektioner af lægemiddelforsøg både i Danmark og i udlandet, herunder inspektioner koordineret af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA).
Når Lægemiddelstyrelsen gennemfører inspektioner på vegne af EMA, følger styrelsen EMAs publicerede procedurer:
Når Lægemiddelstyrelsen gennemfører nationale inspektioner, følges styrelsens procedurer, som beskriver hvordan der udvælges forsøg til inspektion, hvordan der varsles, gennemføres og afrapporteres inspektioner, og hvordan der følges op på inspektionsafvigelser.
Den primære forskel mellem nationale inspektioner og inspektioner udført på vegne af EMA er, at EMA-inspektioner gennemføres som led i en ansøgning om markedsføringstilladelse, hvor dette typisk ikke er gældende for nationale inspektioner. Der endvidere forskel i tidsfrister for de to typer af inspektioner.
Udvælgelse til inspektion
Lægemiddelstyrelsen foretager en risikobaseret vurdering af, hvilke kliniske forsøg der skal udvælges til inspektion. Under denne risikovurdering tages stilling til flere forskellige risici, herunder indbygget risiko i forsøgets design, risiko med det konkrete forsøgslægemiddel, kendskab til sponsor, kontrakttagere og forsøgssted, inklusiv tidligere inspektionshistorik m.m.
En inspektion kan være en rutineinspektion, men den kan også være udløst af fx rapportering af alvorlige afvigelser, overtrædelser, modtagne eller manglende sikkerheds- eller andre rapporter, og/eller informationer modtaget fra andre (fx andre EU-myndigheder eller whistle blowers).
En anmodning om inspektion kan også komme via andre EU/EØS medlemslandes myndigheder eller EMA, på vegne af agenturets lægemiddelkomité (CHMP). Lægemiddelstyrelsen gennemfører i så fald almindeligvis inspektionen i samarbejde med inspektører fra andre EU/EØS-medlemslande.
Alle lægemiddelforsøg reguleres under den samme lovgivning og Lægemiddelstyrelsen differentierer således ikke imellem, investigator-initierede/akademiske forsøg eller firma-initierede forsøg.
Varsling af inspektion
Lægemiddelstyrelsen vil typisk varsle en inspektion med 2-6 ugers frist men en inspektion kan også ske uanmeldt eller med meget kort varsel afhængigt af årsagen til og formålet med inspektionen. Inspektioner varsles skriftligt til sponsor og vil nogle gange blive aftalt på forhånd med forsøgsstedet/investigator.
I varslingsbrevet vil fremgå tid og sted for inspektionen områder, der tænkes dækket, og en foreløbig plan for inspektionen. Med varslingsbrevet følger en liste over dokumenter og data, som Lægemiddelstyrelsen skal have tilsendt eller adgang til forud for inspektionen, og der vil blive anført behov for lokaler og faciliteter.
Hvem vi inspicerer
Lægemiddelstyrelsen inspicerer såvel enkeltforsøg som systeminspektioner, hvor flere forsøg er omfattet, og hvor inspektionen kan have et særligt fokus, fx monitorering, håndtering af bivirkningsrapportering eller lignende.
Den eller de inspicerede parter kan være alle, der udfører forsøgsaktiviteter, fx investigator, sponsor, kontrakttager, fremstiller, sygehusapotek, laboratorium eller IT-leverandører.
Inspektioner kan gennemføres før, under eller efter et forsøgs gennemførsel, herunder som led i vurderingen af en ansøgning om markedsføringstilladelse eller som opfølgning på en tildelt markedsføringstilladelse.
Et typisk inspektionsforløb
En inspektion strækker sig typisk over tre til fem dage., men kan være kortere fx for First in Human inspektioner, der typisk gennemføres forud for forsøgets igangsættelse, eller længere fx ved inspektion af større firmaer eller forsøg, eller ved systeminspektioner.
Der vil almindeligvis være minimum to inspektører til stede under inspektionen, heraf den ene som ledende (lead) inspektør. Ofte deltager inspektører under træning. Disse kan være fra andre EU-myndigheder. Ved behov kan der også deltage eksperter i inspektionen. Eksperter vil følges med en inspektør og kan også stille spørgsmål og tilgå dokumenter og data samt give input til inspektionsrapporter.
Under en inspektion vil inspektørerne ved stikprøvekontrol verificere, om forsøget er gennemført i overensstemmelse med den givne tilladelse, den godkendte forsøgsprotokol, gældende lovgivning (afhængigt af om forsøget er gennemført under direktivet eller forordningen) og god klinisk praksis (GCP).
En inspektion består typisk af et åbnemøde, hvor formål med og hjemmel til inspektionen gennemgås, og hvor parterne introduceres til hinanden. Her vil inspektørerne også fortælle om metoder, procedurer og referencer for inspektionen.
Inspektioner vil typisk både bestå af interviews, lokale- og facilitetsgennemgang samt data- og dokumentgennemgang enten på papir eller elektronisk.
Typiske områder, som dækkes under en inspektion er a) Organisation og personale, b) Kvalitetsstyring, c) Aftaler/kontrakter, d) Forsøgsdokumenter, e) Lokaler og udstyr, f) Myndighedsgodkendelser, g) Forsøgslægemidler, h) Randomisering/afblinding, i) Monitorering, j) Håndtering af bivirkninger, hændelser m.m., k) Registrering og rapportering af data, l) Rekruttering og behandling af forsøgspersoner, m) Datahåndtering, n) Arkivering, TMF
Inspektionen afsluttes med et lukkemøde, hvor inspektørernes observationer gennemgås. Disse observationer er foreløbige og danner grundlaget for inspektionsrapporten. Observationer vil ikke nødvendigvis ende som afvigelser i inspektionsrapporten, men de kan fremsættes i form af kommentarer (comments).
Inspektioner kan i ekstraordinære tilfælde gennemføres helt eller delvist via videokonference eller lignende.
Inspektionsrapporter
Efter udførelsen af en GCP-inspektion, udarbejder Lægemiddelstyrelsen en inspektionsrapport til de inspicerede parter samt den ansvarlige for forsøget (sponsor) eller dennes repræsentant.
GCP-inspektionsrapporter bliver udfærdiget som én samlet rapport pr. inspektion til de inspicerede parter.
Rapportens udformning vil afhænge af inspektionsstedet og af baggrunden for og formålet med inspektionen. Den indeholder information om tid og sted for inspektionen, deltagere i inspektionen. Rapporten beskriver observationerne og den opsummerer afvigelser fra gældende lovgivning, guidelines, forsøgsprotokol og egne procedurer.
Inspektioner gennemføres som stikprøver inden for et eller flere områder af forsøget.
Forhold, procedurer eller fremgangsmåder, som ikke specifikt er berørt eller omtalt i rapporten, kan ikke tages som indirekte godkendelse eller accept fra Lægemiddelstyrelsen.
Afvigelserne i rapporterne bliver klassificeret som ’critical’, ’major’ eller ’minor’ i henhold til den klassificering, der anvendes i forbindelse med inspektioner udført for EMA.
Klassificering af afvigelserne vil afhænge af de konkrete omstændigheder under den enkelte inspektion og vil blive vurderet i forhold til afvigelsernes risiko for forsøgspersoners sikkerhed og integritet samt kvaliteten af data. Af denne årsag kan der være forskel på klassificering af tilsyneladende enslydende afvigelser fra inspektion til inspektion. Den umiddelbare vurdering af alvorligheden af afvigelserne afspejles i rapportens konklusion samt den efterfølgende korrespondance i forbindelse med eventuelle supplerende redegørelser.
Inspektionsrapporter kvalitetskontrolleres inden udsendelse fra Lægemiddelstyrelsen.
Lægemiddelstyrelsen indtaster resultatet af inspektionen i den europæiske database for kliniske forsøg. For forsøg gennemført under Direktiv 2001/20/EC er dette EudraCT og for forsøg gennemført under forordning (EU) Nr. 536/2014 er dette Clinical Trials Information System (CTIS).
For forsøg gennemført under forordningen vil inspektionsrapporter blive uploadet til sponsor via CTIS og en udgave af inspektionsrapporten uden personlige data og firmafølsomme oplysninger vil ligeledes blive offentligt tilgængelig efter afslutning af inspektionsprocessen.
Inspektionsopfølgning
Den eller de inspicerede parter vil blive anmodet om at fremsende en plan for korrigerende og forebyggede handlinger (CAPA) for afvigelser klassificeret som ’major’ eller ’critical’, inklusiv hvad årsagen til afvigelsen menes at være samt tidsfrister for implementering af disse CAPAs. En sådan plan skal almindeligvis, men afhængigt af kritikalitet, foreligge indenfor 4-6 uger. Styrelsen vil oplyse om tidsfrist i forbindelse med udsendelse af inspektionsrapport.
Inspektørerne vil gennemgå den fremsendte plan og vurdere om den betragtes som acceptabel. Såfremt planen accepteres, lukkes inspektionen og opfølgning kan blive kontrolleret ved en fremtidig inspektion. Hvis planen ikke umiddelbart accepteres af inspektørerne, vil der blive kommunikeret yderligere, indtil en acceptabel plan foreligger.
Lægemiddelstyrelsen kan sanktionere med bl.a. bøder, såfremt en sponsor eller investigator ikke på tilfredsstillende vis har overholdt gældende lovgivning, fx Lov om lægemidler.
Alvorlige afvigelser og alvorlige overtrædelser (’serious breaches’)
Lægemiddelforsøg der gennemføres under direktiv 2001/20/EC
Sponsor skal, for forsøg der gennemføres under direktiv 2001/20/EC, i henhold til GCP-bekendtgørelsen § 5, stk. 1, 8) sikre, at der i tilfælde af afvigelse fra god klinisk praksis (ICH E6) træffes skridt til sikring af forsøgets kvalitet, samt at der i tilfælde af alvorlig eller gentagende afvigelse tillige straks sker underretning herom til Lægemiddelstyrelsen.
Der henvises endvidere til anden tekst på styrelsens hjemmeside vedrørende hvad en alvorlig afvigelse kan være.
Lægemiddelforsøg, der gennemføres under forordning (EU) Nr. 536/2014.
Sponsor skal, for forsøg, der gennemføres under forordning (EU) Nr. 536/2014, underrette de berørte EU medlemsstater om en alvorlig overtrædelse af denne forordning eller af den udgave af forsøgsprotokollen, der var gældende på tidspunktet for overtrædelsen. Underretningen skal ske via EU-portalen uden unødig forsinkelse, dog senest syv dage efter at sponsor er blevet bekendt med overtrædelsen. Ved en alvorlig overtrædelse forstås en overtrædelse, der i betydelig grad kan påvirke en forsøgsdeltagers sikkerhed , deltagerens rettigheder eller pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg.
Der henvises endvidere til ‘Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol’ (EMA/698382/2021).
Lægemiddelstyrelsens håndtering af alvorlige afvigelser og alvorlige overtrædelser
Lægemiddelstyrelsen vil i forbindelse med modtagelse af information om alvorlige afvigelser og overtrædelser, vurdere, om yderligere handlinger er påkrævet. Lægemiddelstyrelsen kan fx beslutte, at en GCP-inspektion er nødvendig eller Lægemiddelstyrelsen kan i henhold til Lov om Lægemidler § 90, stk. 8, over for sponsor og investigator kræve forsøget ændret eller midlertidigt standset, eller styrelsen kan forbyde forsøget. I henhold til § 90, stk. 9 skal styrelsen ved beslutning om at standse eller forbyde et forsøg med lægemidler til mennesker omgående meddele sin beslutning og begrundelsen herfor til den berørte videnskabsetiske komité, EMA, Europa-Kommissionen og lægemiddelmyndigheder i de andre EU/EØS-lande. For forsøg der gennemføres i henhold til forordningen vil denne meddelelse ske via den fælleseuropæiske portal CTIS.
For yderligere informationer, se venligst ovennævnte referencer.
Spørgsmål og svar om kliniske forsøg
Se spørgsmål og svar om kliniske forsøg, herunder om inspektion.