Vejledning om markedsføringstilladelse til naturlægemidler

Opdateret 19. marts 2012

1. GENERELT
1.1 BAGGRUND
1.2 HVEM ER VEJLEDNINGEN RETTET TIL?
1.3 HVAD OMHANDLER VEJLEDNINGEN?
1.4 IKRAFTTRÆDEN
2. AFGRÆNSNING
3. ANSØGNING OM MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
4. KRAV TIL NATURLÆGEMIDLER
4.1 FREMSTILLING, IMPORT OG ENGROSFORHANDLING
4.2 KVALITET
II A Komposition/Synopsis
II B Fremstilling
IIC Kontrol af råvarer
II D Kontrol af mellemprodukter
II E Kontrol af færdigvare
II F Holdbarhed
4.3 SIKKERHED OG EFFEKT
Lovgrundlag
Sikkerhed
Effekt
5. PRODUKTRESUMÉ
6. ETIKET OG INDLÆGSSEDDEL (MÆRKNING)
7. REKLAME
8. AFGIFTER
9. ÆNDRINGER I MARKEDSFØRINGSTILLADELSER FOR GODKENDTE PRÆPARATER
10. FORLÆNGELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER
BILAG 1: REFERENCER TIL LOVE, BEKENDTGØRELSER MV

1. GENERELT

1.1 Baggrund

Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 790 af 21. september 1992 om naturlægemidler er udstedt i medfør af lov om lægemidler. Bekendtgørelsen fastsætter de krav, der skal opfyldes for, at de omfattede præparater kan få udstedt en markedsføringstilladelse.
Naturlægemidler, som ikke er omfattet af ovenstående bekendtgørelse, jf. afsnit 2 nedenfor, skal ansøges efter lægemiddellovens almindelige bestemmelser, sædvanligvis under anvendelse af bibliografisk dokumentation jf. Sundhedsministeriets bekendtgørelse om markedsføringstilladelse til lægemidler af 13. marts 1995.

1.2 Hvem er vejledningen rettet til?

Denne vejledning er udarbejdet til orientering og hjælp til de firmaer, der ønsker at markedsføre et præparat i Danmark, omfattet af bekendtgørelsen om naturlægemidler og som derfor skal søge Lægemiddelstyrelsen om en markedsføringstilladelse forinden.

1.3 Hvad omhandler vejledningen?

Vejledningen uddyber bestemmelserne i bekendtgørelsen om naturlægemidler. Herudover uddybes kravene til fremstilling, kvalitet, uskadelighed, dokumentation for virkning, mærkning m.m. Bagest i vejledningen er anført de mest relevante bekendtgørelser og guidelines, idet det skal bemærkes, at disse løbende opdateres.

1.4 Ikrafttræden

Vejledningen erstatter tidligere vejledning af 30. september 1992.

2. AFGRÆNSNING

I lægemiddelloven defineres lægemidler som "varer, som er bestemt til at tilføres mennesker eller dyr for at forebygge, erkende, lindre, behandle eller helbrede sygdom, sygdomssymp-tomer og smerter eller for at påvirke legemsfunktioner".

Om et produkt er omfattet af lægemiddel- eller levnedsmiddellovgivningen vurderes som hovedregel på grundlag af formålet med produktet. Det er således primært producenten eller importøren, der træffer dette valg. Hvis et produkt markedsføres som forebyggende eller helbredende m.m. på sygdom og sygdomssymptomer anses det for et lægemiddel. Hvis et produkt markedsføres som et tilskud til den sædvanlige kost uden at være et lægemiddel, er det et kosttilskud.

Lovgivningen om kosttilskud administreres af Fødevaredirektoratet. Henvendelse om de præparater, der er omfattet af bestemmelserne om kosttilskud, rettes til Fødevaredirektoratet, Mørkhøj Bygade 19, 2860 Søborg. Telefon 33 95 60 00.

Koncentrationer

I bekendtgørelsen om naturlægemidler hedder det i § 1: "Ved naturlægemidler forstås lægemidler, hvis aktive indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen."

Fortolkningen af denne formulering omfatter, udover tørdrogeformuleringer som teer og lægemidler indeholdende pulveriseret droge, også ekstrakter hvor der er sket en betydelig opkoncentrering af drogen. I praksis er typisk set droge-ekstrakt forhold fra 1:1 og op til 40:1. Lægemiddelstyrelsen har accepteret dette i erkendelse af, at det typisk er de råvarer, der findes på markedet, og at det i mange tilfælde er nødvendigt med en vis opkoncentrering for at opnå en tilstrækkelig dosis. Der accepteres dog ikke opkoncentreringer, hvor der specifikt sigtes imod at oprense et specifikt stof, og der accepteres normalt ikke opkoncentreringer, hvor over 50 % udgøres af et stof. Der accepteres i konsekvens heraf heller ikke rene stoffer, isoleret fra et ekstrakt eller syntetisk fremstillede. Kemisk modificerede substanser, f.eks. opnået ved glykosidfraspaltning eller methylering, vil heller ikke kunne accepteres indenfor rammerne af naturlægemiddelbekendtgørelsen.

Hjælpestoffer, herunder aromastoffer, farvestoffer og konserveringsmidler, må gerne være syntetiske.

Drogetype

I bekendtgørelse om naturlægemidler er der ikke skelnet mellem, om de "naturligt forekommende stoffer" er af animalsk, vegetabilsk eller mineralsk oprindelse. Alle typer vil derfor kunne indgå i et naturlægemiddel. I praksis er langt de fleste præparater dog af vegetabilsk oprindelse. I Danmark har mælkesyreproducerende bakterier af typen Lactobacillus og Bifidobacterium f.eks. kunnet godkendes i naturlægemidler. Danmark og de øvrige nordiske lande adskiller sig på dette punkt fra de øvrige europæiske lande, hvor naturlægemidler defineres som "Herbal Medicinal Products", det vil sige udelukkende baseret på plantemateriale.

Lægemiddelformer

Bekendtgørelsen omfatter naturlægemidler, der er bestemt til indtagelse gennem munden, til at påføres hud eller til lokal anvendelse på slimhinder.
Som eksempel på lægemiddelformer, der er blevet godkendt kan nævnes: Tabletter, kapsler, orale dråber, salver, cremer, suppositorier og vagitorier.
Suppositorier og vagitorier til systemisk anvendelse accepteres ikke.
Øjendråber, øjensalver og øredråber accepteres ikke.

Det bemærkes, at bekendtgørelsen omfatter præparater både til human brug og til veterinær brug.

Indikationer

Ifølge bekendtgørelsen om naturlægemidler kan "indikationer for naturlægemidler kun omfatte lettere sygdomme, dvs. sådanne, hvortil det er almindeligt ikke at søge læge."
Baggrunden for dette er, at naturlægemidler er lægemidler, der kan sælges i detailhandel uden for apoteksområdet. Derfor skal det for hvert præparat vurderes, om anvendelsen ligger indenfor grænserne for forsvarlig selvbehandling. Indikationen vil derfor ofte indeholde oplysninger om, under hvilke omstændigheder det vil være forsvarligt at anvende præparatet, f.eks.:

"Naturlægemiddel til kortvarigt brug ved forstoppelse".

"Naturlægemiddel til forebyggelse og behandling af lettere forhøjet indhold af kolesterol og triglycerider i blodet, i forbindelse med diæt, hvor anden medicinsk behandling ikke er påkrævet".

"Slimløsnende naturlægemiddel ved hoste i kortere perioder".

3. ANSØGNING OM MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Naturlægemidler må kun bringes på markedet i Danmark, hvis der forinden er udstedt en markedsføringstilladelse af Lægemiddelstyrelsen.

Sagsbehandlingstiden for en ansøgning er maksimalt i alt 180 dage. Det tilstræbes, at ansøger inden 120 dage vil modtage Lægemiddelstyrelsens første bemærkninger til ansøgningen. Herefter kan ansøger indenfor en periode på højst 6 måneder fremsende supplerende dokumentation til støtte for den oprindelige ansøgning. Ender den fornyede sagsbehandling (max. 60 dage) herefter med et afslag, kan der, efter anmodning, fremsendes supplerende dokumentation, og sagsbehandlingen genoptages indenfor en periode på højst 6 måneder. I særlige tilfælde kan fristen forlænges med op til 6 måneder. Herefter kan sagen kun genoptages efter indsendelse af fornyet ansøgning og betaling af nyt gebyr.

En ansøgning om markedsføringstilladelse indsendes til:

Lægemiddelstyrelsen
Lægemiddelgodkendelse
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Telefon : 44 88 95 95
Telefax : 44 88 95 99

Ansøgeren skal selv opbevare en kopi af det indsendte materiale.

Ansøgningen skal opstilles efter de retningslinjer, der er anført i EU-vejledning: Notice to Applicants for Medicinal Products for Human Use in the European Union.

Ansøgningen skal indeholde:

Part I:

Ansøgningsskema
Kompositionsskema
Dokumentation for tilladelse til fremstilling, forhandling, import m.v. (§ 8)
Udkast til produktresumé (SPC)
Udkast til indlægsseddel
Udkast til etiket

Ekspertrapporter omhandlende den farmaceutiske, den toksikologiske og den kliniske dokumentation. Rapporten skal udarbejdes af en person med tilstrækkelige kvalifikationer og erfaring. Den skal underskrives og dateres af eksperten og vedlægges en kort oversigt over ekspertens baggrund, uddannelse og erfaring samt professionelle relation til ansøgerfirmaet.

Part II:

Dokumentation for den farmaceutiske kvalitet.

Part III:

Bibliografisk dokumentation for præparatets sikkerhed.

Part IV:

Bibliografisk dokumentation for præparatets effekt.

Ansøgningen skal indsendes i ét eksemplar.

Sprog:
Ansøgningsskema, udkast til produktresumé, indlægsseddel og etiket skal være på dansk. Den øvrige dokumentation kan foreligge på dansk eller engelsk. Enkelte referencer kan accepteres på tysk. Lægemiddelstyrelsen kan dog i særlige tilfælde anmode om at få referencen oversat.

Efter at ansøgningen er modtaget, vil Lægemiddelstyrelsen kvittere for modtagelsen.

Lægemiddelstyrelsen fremsender efter modtagelsen af ansøgningen en opkrævning af ansøgningsgebyret. Betalingsfrist: 30 dage.

4. KRAV TIL NATURLÆGEMIDLER

Som for øvrige lægemidler vil præparaterne blive vurderet med hensyn til fremstilling, kvalitet, sikkerhed og effekt.

4.1 Fremstilling, import og engrosforhandling

Kravene til fremstilling er overordnet anført i bekendtgørelsen om naturlægemidler, hvor det hedder, at præparaterne "skal være fremstillet i en virksomhed, der råder over den fornødne faglige kundskab, og hvis indretning og drift anses at sikre en betryggende fremstilling af lægemidler".

Dette betyder, at naturlægemidler skal være fremstillet i en virksomhed, der har Lægemiddelstyrelsens tilladelse efter Lægemiddellovens § 8.

I henhold til Lægemiddellovens § 8, stk. 1, skal vi godkende virksomheder, der håndterer lægemidler. Virksomheder, der fremstiller, importerer, oplagrer og engrosforhandler naturlægemidler, skal derfor have Lægemiddelstyrelsens tilladelse hertil, inden aktiviteten påbegyndes.

Det bemærkes, at der ikke kræves godkendelse til detailforhandling af naturlægemidler.

Ansøgningsafgift og årsafgift for tilladelse til fremstilling, import og engrosforhandling af naturlægemidler er fastsat i bekendtgørelse om afgifter for lægemidler og lægemiddelvirksomheder.

Kravene til virksomheder, der håndterer lægemidler, er beskrevet i bekendtgørelse nr. 264 af 4. april 1997 om god fremstillingspraksis (GMP) og god distributionspraksis (GDP) for lægemidler.

Herudover er kravene nærmere beskrevet i "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union" Volume 4, Good Manufacturing Practices.

Fremstillere i Danmark

Såfremt virksomheden allerede er i besiddelse af en § 8 godkendelse som dækker det ansøgte, er det tilstrækkeligt at henvise til denne. Hvis en sådan godkendelse ikke foreligger, skal der søges herom.

Fremstillere i udlandet

Ansøgningen skal ledsages af et myndighedsdokument af nyere dato, hvoraf det fremgår, at virksomheden har tilladelse til håndtering af lægemidler i sit hjemland samt hvilke produkttyper, det drejer sig om. Et dokument i original eller bekræftet kopi udstedt og indsendt 1-2 år tidligere, vil normalt kunne accepteres. Hvis virksomheden er beliggende udenfor EU/EØS skal ansøgningen desuden ledsages af dokumentation for udført inspektion fra et EU/EØS land.

Importørvirksomheder i Danmark

Såfremt virksomheden allerede er i besiddelse af en § 8 godkendelse fra Lægemiddelstyrelsen (eller det tidligere Lægemiddelstyrelsen), som dækker det ansøgte, er det tilstrækkeligt at henvise til denne. Hvis en sådan godkendelse ikke foreligger, skal der søges herom.

I henhold til artikel 16.1 og 16.3 i EU-direktiv 75/319/EEC skal firmaer, der importerer lægemidler fra tredjelande til en medlemsstat i EU være i besiddelse af en tilladelse til fremstilling af lægemidler.

Engrosforhandlervirksomheder i Danmark

Såfremt virksomheden allerede er i besiddelse af en § 8 godkendelse, som dækker det ansøgte, er det tilstrækkeligt at henvise til denne. Hvis en sådan godkendelse ikke foreligger, skal der søges herom.

Ansøgningsskema m.m. vedrørende tilladelse til fremstilling, import eller engrosforhandling af naturlægemidler kan fås ved henvendelse til Lægemiddelstyrelsen, Inspektionen.

4.2 Kvalitet

Kravene til kvalitet er dels overordnet anført i bekendtgørelsen om naturlægemidler, hvori det hedder, at præparaterne "skal være af tilfredsstillende kvalitet", og dels i bekendtgørelse nr. 611 af 2. juni 1997 om lægemidlers kvalitet.

Indledning/Definitioner

Den farmaceutiske dokumentation, der omfatter kemiske, mikrobiologiske og farmaceutisk tekniske data, skal sikre en tilfredsstillende kvalitet samt sikre mod batch til batch variationer. Doku-mentationsmaterialet vedrørende den kemiske, mikrobiologiske og farmaceutiske del skal være opstillet efter de retningslinjer, der er anført i EU-vejledningen Volume 2B Notice to Applicants - Medicinal Products for Human Use - Part II - Concerning Chemical, Pharmaceutical and Biological Documentation for Vegetable Medicinal Products. Vejledningen er uddybet i Volume 3A Guidelines - Medicinal Products for Human Use - Quality and Biotechnology, specielt en EU-Guideline inden for plantemedicin: Quality of Herbal Remedies. Det farmaceutiske dokumentationsmateriale skal være opsummeret i en ekspertrapport omfattende en tabellarisk del og en kritisk del opstillet efter de retningslinjer, der ligeledes er anført i Volume 2B, i Part IC og IC1 Expert Report on the Chemical, Pharmaceutical and Biological Documentation. Den tabellariske del skal omfatte alle relevante afsnit fra dokumentationen, og den kritiske del skal særligt diskutere de elementer af dokumentationen, der eventuelt ligger udenfor retningslinjerne i de relevante guidelines. Som afslutning skal foretages en samlende konklusion for hele dokumentationen.

Beskrivelsen af de analytiske data skal være så detaljeret, at det er muligt for myndighederne at udføre analytisk kontrol. Analysemetoder, der ikke stammer fra anerkendte farmakopéer, skal valideres.

En droge er et plante-, dyrisk eller mineralsk materiale, der er bearbejdet på en sådan måde, at det kan anvendes til lægemidler. Bearbejdningen vil oftest være tørring.

En tilberedning kan være findelt droge, ekstrakt, pressesaft, tinktur, fed olie, æterisk olie etc., men ikke isolerede indholdsstoffer enkeltvis eller i blanding. Tilberedningen kan omfatte oprensning, opkoncentrering etc. Andre stoffer som opløsningsmidler, fyldstoffer og konserveringsstoffer kan indgå i tilberedninger. En standardiseret tilberedning er justeret til et bestemt indhold af et stof/stofgruppe ved opkoncentrering og eventuel tilsætning af fyldstoffer.

En droge eller en tilberedning af den skal betragtes som den virksomme bestanddel, og de terapeutisk aktive indholdsstoffer i denne kan være kendte, delvis kendte eller ukendte. Hvis de aktive indholdsstoffer er kendte, deklareres disse. Som eksempel på droger, hvor Lægemiddelstyrelsen har accepteret, at det aktive stof i drogen er kendt og skal deklareres, kan nævnes:

Sennesbælg: Sennosider
Frangulabark: Anthrakinoner, beregnet som frangulin
Ginsengrod: Ginsenosider
Ginkgo Biloba blade: Ginkgoflavonglykosider og terpenlactoner
Harpagophytumrod: Harpagosider

Markørstoffer er kemisk veldefinerede indholdsstoffer, der kan anvendes til kvantificering af droger/tilberedninger med ukendte eller kun delvis kendte terapeutisk aktive indholdsstoffer. Markørstoffer deklareres ikke. Som eksempel på droger, hvor der er kvantificeret ud fra markørsubstanser, kan nævnes :

Valerianerod: Valerensyre
Kamilleblomst: Bisabolol
Hamamelisblad: Tanniner
Echinaceaerod eller-urt: Kaffesyrederivater

Et hjælpestof, herunder farvestof, konserveringsstof, aroma- og smagsstof, er en råvare, der anvendes ved fremstilling af lægemidler, og som ikke betinger lægemidlets virkning.

Ved en specifikation forstås en af råvare- eller lægemiddelfremstilleren opstillet forskrift, der definerer kvaliteten af råvaren eller lægemidlet. Specifikationen skal omfatte de nødvendige angivelser af råvarens eller lægemidlets oprindelse, sammensætning og fremstillingsmåde, de krav med tilhørende grænser, som skal kunne opfyldes og dertil hørende validerede analysemetoder samt de opbevaringsforhold, der skal respekteres.

Ved en standard forstås en af myndighederne publiceret forskrift, kaldet monografi, der definerer kvaliteten af en råvare eller et lægemiddel. Analysemetoderne i en standard er validerede.

Ved validering af en analysemetode skal det vises, at metoden er egnet til formålet, jf. Volume 3A Guidelines, hvori der findes to guidelines om validering.

II A Komposition/Synopsis

Navnet, som præparatet ønskes markedsført under, anføres.

Lægemiddelformen angives (f.eks. tablet). Der skal benyttes en lægemiddelformbe-tegnelse defineret i gældende udgave af DLS (Danske Lægemiddelstandarder).

I deklarationen angives mængde af terapeutisk aktivt stof pr. enhed, og den anvendte mængde af droge/ekstrakt angives. Hvis de terapeutisk aktive stoffer ikke er kendte deklareres mængden af droge og eventuelt ekstrakt direkte.

Emballage og pakningsstørrelser angives.

Stamplante/organisme angives med latinsk navn anført med slægt, art og autornavn eventuel varietet eller chemotype (f.eks. Pimpinella anisum L.), samt med et entydigt dansk navn, som anført i DLS eller Dansk Feltflora. Den anvendte plantedel (rod, blad etc.) anføres.

Den kvantitative sammensætning af præparatet oplyses, herunder alle hjælpestoffer, med angivelse af hvilken funktion de indgående bestanddele og stoffer har i præparatet.

Som en del af det farmaceutiske udviklingsarbejde skal tilstrækkelig udløsningshastighed dokumenteres for faste doserede lægemidler. Hvis overskud tilsættes, skal der redegøres for, om årsagen er tab ved produktion eller tab under opbevaring. Hvis der anvendes markørstoffer til kvantificering af drogen, skal der redegøres for valget af de pågældende markørstoffer.

II B Fremstilling

Fremstillingsforskrift, herunder beskrivelse af eventuel findeling af drogen og anden behandling, f.eks. desinfektion anføres. Batchstørrelser angives. Fremstillingsforskriften skal foreligge som en integreret del af ansøgningen.

For fremstillingsprocessen angives proceskontrol og eventuel procesvalidering af kritiske trin, hvis der er tale om en ikke-konventionel proces.

II C Kontrol af råvarer

Virksomme bestanddele
Stamplante skal angives som ovenfor anført. Om muligt angives information om leverandør, ind-samlingssted, høsttidspunkt og plantens udviklingstrin samt eventuel behandling med pesticider under væksten. Det anføres hvilken plantedel, der anvendes, og behandling efter høst; tørring, opbevaringsbetin-gelser etc. Disse oplysninger anføres også for tilberedninger. Ved anvendelse af tilberedninger skal fremstillingsmetoden beskrives.

Dokumentationen skal omfatte en kort diskussion af mulige urenheder/forfalskninger. Hvis der indgår dyrisk materiale i præparatet skal dokumentation for fravær af TSE foreligge, jf. DLS.

Hvis drogen eller tilberedningen er monografibeskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller et EU-lands nationale farmakopé, er henvisning til en sådan standard som oftest tilstrækkelig som specifikation. Der er dog behov for at supplere med prøver for mikrobiel renhed, restindhold af pesticider og/eller desinfektionsmidler.

For droger eller tilberedninger, der ikke er monografibeskrevet, skal opstilles en råvarespecifikation omfattende identifikation, renhedsprøver og krav til kvantitativt indhold, jf. EMA/HMPWG /99. Identifikation i form af makro- og mikroskopisk beskrivelse af drogen skal kombineres med kemisk identifikation. Renhedsprøver omfatter krav til mikrobiel renhed, grænser for pesticid- og desinfektions-rester, radioaktivitet, tungmetaller, fremmede bestanddele, mulige forureninger eller forfalskninger. Krav til kvantitativt indhold af kendte aktive indholdsstoffer eller markørstoffer skal fastsættes. Ved anvendelse af standardiserede tilberedninger ønskes oplysninger om, hvorledes den standardiserede blanding opnås. Indholdet skal verificeres vha. referenceprøver.

Analysemetoderne skal være udførligt beskrevne og validerede med angivelse af grænser.

For tilberedninger vil der desuden kunne være krav til opløsningsmiddelrester.

For drogetilberedninger er det ligeledes muligt af anvende EU Drug Master File proceduren, jf. Volume 3A, Guidelines.

Batchanalyseresultater fremsendes til vurdering af de foreslåede grænser.
Hjælpestoffer
For anvendte hjælpestoffer skal kravene i Den Europæiske Farmakopés eller et EU-lands nationale farmakopé være opfyldt. Hvis stofferne ikke er monografibeskrevne, skal der opstilles specifikation omfattende identifikation, renhedsprøver og kvantitativt indhold.

Hvis der indgår dyrisk materiale som hjælpestof i præparatet, f.eks. gelatine og magnesiumstearat, skal dokumentation for fravær af TSE foreligge, jf. DLS.
Emballage
Der skal være en kortfattet beskrivelse af emballagetype (glas, plast etc. med angivelse af lukkemekanisme) og specifikationer, der skal omfatte kemisk identifikation af polymerer, hvis der anvendes plastemballage.

II D Kontrol af mellemprodukter

Det kan være nødvendigt at udføre kontrol af mellemprodukter, når afprøvning af visse parametre ikke kan udføres på færdigvare.

II E Kontrol af færdigvare

En færdigvarespecifikation, der sikrer den kvalitative og kvantitative sammensætning af færdigvaren, skal opstilles. Specifikationen skal omfatte identifikation af droge og eventuelle farvestoffer, renhedsprøver med tilhørende grænser, herunder mikrobiel renhed, kvantitativ bestemmelse af aktive indholdsstoffer, hvis disse er kendte. Desuden skal der foreligge en kvantitativ bestemmelse af eventuelle konserveringsstoffer. Når de aktive indholdsstoffer er ukendte, kvantificeres den anvendte markør.
Består færdigvaren af en blanding af droger eller tilberedninger, kan det være umuligt at kvantificere hver enkelt droge, og en samlet bestemmelse kan accepteres, hvis valg af metode er begrundet.
Farmaceutisk-tekniske prøver relateret til lægemiddelformen, som angivet i Ph. Eur., skal inkluderes i specifikationen.

Analysemetoderne skal være validerede.

Batchanalyseresultater fremsendes til vurdering af de foreslåede grænser.

II F Holdbarhed

Stabilitetsundersøgelser for ekstrakter kan danne baggrund for en retesttid og for vurdering af færdigvarens holdbarhed.
Til fastsættelse af opbevaringstid ønskes for præparatet fremsendt gennemførte stabilitetsundersøgelser udført i den ansøgte forbrugeremballage under såvel de ønskede opbevaringsbetingelser som under accelererede forsøgsbetingelser (temperatur, luftfugtighed, evt. lys) i henhold til ICH guideline Stability testing of existing active substances and related finished products. Der skal foreligge resultater for mindst 6 måneders undersøgelser ved de ønskede opbevaringsbetingelser og 3 måneders undersøgelser ved accelererede betingelser, før en foreløbig opbevaringstid kan fastsættes.

En specifikation gældende for færdigvaren i opbevaringstiden skal oFpstilles. Til vurdering af stabiliteten undersøges fysiske, mikrobiologiske og kemiske egenskaber. Eventuel interaktion med hjælpestoffer og emballage vurderes. En kvantitativ bestemmelse af de aktive indholdsstoffer er ikke tilstrækkelig, da det er hele præparatets stabilitet, der skal undersøges. Derfor er det nødvendigt at opnå en bredere analytisk-kemisk profil, f.eks. med et såkaldt "finger-print" chromatogram, hvor præparatets stabilitet kan følges.

Hvis færdigvaren består af en blanding af droger eller tilberedninger, kan det være umuligt at kvantificere hver enkelt, og en vurdering af udvalgte markørstoffer kan accepteres, suppleret med anvendelse af fingerprint chromatogrammer, hvis valg af metode er begrundet.

Den maksimale opbevaringstid, der kan godkendes, er 5 år.

4.3 Sikkerhed og effekt

Lovgrundlag

Da bekendtgørelse nr. 165 af 13. marts 1995 om markedsføringstilladelse til lægemidler jf. § 1 stk. 2 også gælder for naturlægemidler, gælder efterfølgende ændringsbekendtgørelser som udgangspunkt også for naturlægemidler. Kravene til dokumentation for sikkerhed og effekt for naturlægemidler fremgår af § 5 i bekendtgørelse om naturlægemidler, og de er uddybet i bekendtgørelse nr. 1049 af 16. december 1999 om ændring af bekendtgørelse om markedsføringstilladelse til lægemidler. I overensstemmelse med ændringsbekendtgørelsen kræves det ikke, at ansøgeren indleverer resultater af farmakologiske og toksikologiske undersøgelser eller af kliniske studier, hvis det kan vises ved detaljeret reference til publiceret videnskabelig litteratur, at bestanddelen(e) i præparatet har været almindelig anerkendt og anvendt medicinsk og med anerkendt effekt og et acceptabelt sikkerhedsniveau. Betingelsen for at basere en ansøgning på bibliografisk dokumentation er altså, at der kan argumenteres for præparatets eller plantens almindelige anerkendte anvendelse.

Det fremgår af ændringsbekendtgørelsen, at de faktorer, der skal tages hensyn til i forbindelse med at fastslå den "almindelige anerkendt anvendelse" for et lægemiddels bestanddele, er :

- den periode hvor et stof er blevet anvendt medicinsk indenfor EU (dog altid mindst 10 år)
- kvantitative aspekter ved brugen
- graden af videnskabelig interesse i stoffet/planten
- sammenhæng i de videnskabelige data.

En ansøgning vil altid skulle indeholde et afsnit om den "almindelige anerkendte anvendelse", hvori der argumenteres for denne baseret på ovenstående oplysninger.

Sikkerhed

I bekendtgørelsen om naturlægemidler er det anført, at kravet til sikkerhed er, at præparatet ved normal anvendelse skal være uskadeligt.
Den dokumentation, som ansøgeren fremlægger, skal søge at dække alle aspekter af sikkerhedsvurderingen og skal omfatte eller referere til en oversigt over den relevante litteratur. Både positiv og negativ information skal fremsendes. Man skal især være opmærksom på manglende information, og det skal begrundes, hvorfor der har kunnet påvises et acceptabelt sikkerhedsniveau, selvom der måtte mangle nogle undersøgelser. Resultaterne diskuteres i ekspertrapporten.
Ekspertrapporten skal indeholde en kritisk vurdering af de data og referencer, der indgår i dokumentationen for virkning. Ekspertrapporten skal forklare relevansen af alle forelagte data, hvis de vedrører et lægemiddel, der er forskelligt fra det lægemiddel, der ønskes markedsført (andet ekstrakt f.eks.). Det skal herunder diskuteres, om det præparat, der er undersøgt, kan anses for at svare til det præparat, der søges om. Såfremt der ikke fremsendes data om alle punkter, skal det anføres i ekspertrapporten, og det skal diskuteres, hvilken betydning de manglende data har for den samlede vurdering af virkningen.
Rapporten skal udarbejdes af en person med tilstrækkelige kvalifikationer og erfaring. Den skal underskrives og dateres af eksperten og vedlægges en kort oversigt over ekspertens baggrund, uddannelse og erfaring samt professionelle relation til ansøgerfirmaet.

Effekt

Et naturlægemiddel skal være dokumenteret, så det må anses for forsvarligt at frigives det til anvendelse i overensstemmelse med de indikationer, der er anført i ansøgningen. Dokumentationen for præparatets virkning skal udarbejdes ud fra detaljerede henvisninger til offentliggjort videnskabelig litteratur. Offentliggørelsen kan eksempelvis være sket i anerkendte videnskabelige tidsskrifter, universitetslærebøger eller i anerkendte værker indenfor det aktuelle område. Monografier fra videnskabelige selskaber, f.eks. ESCOP eller WHO monografier kan indgå som en del af dokumentationen, men kan ikke erstatte en generel litteraturdokumentation.

Dokumentationen skal normalt omfatte alle de punkter, der indgår i en ansøgning om godkendelse af et lægemiddel. Både positiv og negativ information skal fremsendes. Såfremt der på baggrund af den offentliggjorte litteratur ikke kan argumenteres forsvarligt og tilstrækkeligt til at opfylde alle krav til dokumentation, kan ansøgeren supplere de manglende data med egne supplerende studier. Studier, der ligger uden for dette, eller som blot gentager allerede publiceret dokumentation, vil ikke normalt kunne indgå i en ansøgning baseret på bibliografisk dokumentation. En uddybning af kravene til eventuelle supplerende studier kan findes i tre dokumenter fra Lægemiddelagenturets arbejdsgruppe om plantelægemidler (EMA/HMPWG 10/99, 11/99 og 13/99).

Ekspertrapporten skal indeholde en kritisk vurdering af de data og referencer, der indgår i dokumentationen for virkning. Ekspertrapporten skal forklare relevansen af alle forelagte data, som vedrører de lægemidler, der indgår i studierne, specielt hvis disse er forskellige fra det lægemiddel, der ønskes markedsført. Det skal herunder diskuteres, om det præparat, der er undersøgt, kan anses for at svare til det præparat, der søges om. Såfremt der ikke fremsendes data om alle punkter, skal det anføres i ekspertrapporten, og det skal diskuteres, hvilken betydning de manglende data har for den samlede vurdering af virkningen.
Rapporten skal udarbejdes af en person med tilstrækkelige kvalifikationer og erfaring. Den skal underskrives og dateres af eksperten og vedlægges en kort oversigt over ekspertens baggrund, uddannelse og erfaring samt professionelle relation til ansøgerfirmaet.

For yderligere uddybning af indholdet i en bibliografisk dokumentation for effekt og sikkerhed kan henvises til EMA's arbejdsgruppe om plantelægemidler, der har udarbejdet et forslag til "Points to consider" om spørgsmålet. (EMA/HMPWP/23/99.

Kombinationspræparater

Det hedder i bekendtgørelsen om naturlægemidler, at ansøgeren skal redegøre for sikkerhed og virkning for alle de virksomme bestanddele og kombinationen af disse.

For kombinationspræparater, baseret på bibliografisk dokumentation af de enkelte droger, vil kun kunne accepteres et begrænset antal droger. I Danmark er følgende retningslinjer gældende:

Indholdet af virksomme bestanddele i teblandinger skal normalt udgøre mindst 70% (vægt), således at eventuelle aroma- og pyntedroger højst udgør 30 % (vægt).
Det samlede antal virksomme bestanddele i teblandinger tilstræbes begrænset til højst 7 og antallet af aroma- , pynte- og smagsingredienser til højst 3.
For øvrige lægemiddelformer (f.eks. tabletter, kapsler, orale dråber) accepterer Lægemiddelstyrelsen normalt op til 5 virksomme bestanddele. Herudover accepteres hjælpestoffer i almindeligt omfang.

Ekspertrapporten skal indeholde en dokumentation for den almindelige anerkendte brug af den ansøgte kombination sammen med en diskussion af de enkelte droger. Rapporten skal samtidig særligt fokusere på den ansøgte dosering af præparatet i forhold til den ud fra litteraturen kendte dosering af hver enkelt droge.

For yderligere uddybning af forholdene omkring kombinationspræparater kan henvises til: Final Note for guidance on fixed combinations of herbal medicinal products with long-term marketing experience (EMA/HMPWG/15/99)

5. PRODUKTRESUMÉ

I forbindelse med udstedelse af markedsføringstilladelse, fremsender Lægemiddelstyrelsen et godkendt produktresumé. Der kan ikke uden tilladelse ændres i det godkendte produktresumé.

Produktresuméet for naturlægemidler skal indeholde følgende oplysninger i nævnte rækkefølge:

1) Lægemidlets navn.
2) Deklaration. Den kvalitative og kvantitative sammensætning for så vidt angår de virksomme indholdsstoffer og eventuelle aktive indholdsstoffer. Ved angivelsen af sammensætningen anvendes enten Ph.Eur. navn, DLS-navn eller et entydigt dansk navn som angivet i Dansk Feltflora .
3) Lægemiddelform.
4) Kliniske oplysninger:
4.1) terapeutiske indikationer
4.2) dosering og administrationsmåde
4.3) kontraindikationer
4.4) særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen
4.5) interaktion med andre lægemidler samt andre former for interaktion
4.6) anvendelse under graviditet og amning
4.7) trafikfarlighed
4.8) bivirkninger
4.9) overdosering, evt. oplysning om symptomer, nødhjælpsbehandling og modgift.
5) Farmakologiske oplysninger:
5.1) farmakodynamiske oplysninger i det omfang sådanne findes
5.2) farmakokinetiske oplysninger i det omfang sådanne findes
5.3) prækliniske oplysninger i det omfang sådanne findes
6) Farmaceutiske oplysninger:
6.1) hjælpestoffer
6.2) uforligeligheder
6.3) opbevaringstid
6.4) særlige opbevaringsbetingelser
6.5) emballagens art og sammensætning
6.6) instruktioner vedr. håndtering.
7) Navn og adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen, og evt. dansk repræsentant.

6. ETIKET OG INDLÆGSSEDDEL (MÆRKNING)

Naturlægemidler er omfattet af bekendtgørelse om mærkning m.m. af og indlægssedler til lægemidler samt af lægemiddellovens bestemmelser om navne på lægemidler:
"§ 6. Et lægemiddels navn må ikke være vildledende med hensyn til varens sammensætning, virkning eller egenskaber i øvrigt, og det må ikke være egnet til at fremkalde forveksling med andre lægemidler."
For lægemidler, omfattet af bekendtgørelse om naturlægemidler, skal det i forbindelse med indikationsområdet tydeligt angives, at der er tale om et naturlægemiddel.

7. REKLAME

Naturlægemidler er som andre lægemidler omfattet af lægemiddellovens reklamebestemmelser, dvs. kapitel 6 samt af bekendtgørelse om reklame for lægemidler og den tilhørende vejledning.

8. AFGIFTER

Ansøgningsafgifter og årsafgifter for naturlægemidler er fastsat i bekendtgørelse om afgifter for lægemidler og lægemiddelvirksomheder.

9. ÆNDRINGER I MARKEDSFØRINGSTILLADELSER FOR GODKENDTE PRÆPARATER

Der kan ikke uden Lægemiddelstyrelsens godkendelse ændres i de godkendte specifikationer for et præparat med markedsføringstilladelse. Det betyder, at der ikke kan ændres i eksempelvis råvareleverandør, grænser, analysemetoder, emballage, holdbarhed osv. uden godkendelse forinden. Nærmere oplysninger findes i nedenstående vejledning:

Vejledning vedrørende ansøgning om ændringer (variationer) af nationale og gensidigt anderkendte (mrp) markedsføringstilladelser for lægemidler

Ansøgningsskema m.m. vedrørende ændringer kan findes på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside eller fås ved henvendelse til:

Lægemiddelstyrelsen
Lægemiddelgodkendelse
Axel Heides Gade 1
2300 København S

Hvornår kræves ansøgning om ny markedsføringstilladelse?

Når komposition og specifikationer for et præparat ønskes ændret væsentligt, kræver dette en ny ansøgning, for eksempel ved styrkeændring, herunder ændring fra flerdosis til enkeltdosisformulering (f.eks. mikstur), ved ændring af lægemiddelform samt ved tilføjelse eller fjernelse af en eller flere virksomme bestanddele.

10. FORLÆNGELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER

Markedsføringstilladelser på naturlægemidler er gyldige i 5 år, hvorefter tilladelsen skal fornyes såfremt præparatet stadig ønskes markedsført. Ansøgning om fornyelse af markedsføringstilladelsen skal indsendes til Lægemiddelstyrelsen senest 3 måneder inden udløbet af tilladelsen.

Ansøgningen bedes indsendt til: