Forordningen for kliniske lægemiddelforsøg

Opdateret 3. oktober 2023

Direkte link til spørgsmål/svar i forbindelse med ansøgning om kliniske lægemiddelforsøg under forordningen.

31. januar 2022 trådte den nye forordning vedrørende kliniske lægemiddelforsøg i kraft.

Under EU forordningen om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler, skal alle forsøg ansøges i et fælles europæisk system (CTIS). Det betyder, at al information om forsøg i EU er samlet ét sted. Ved forsøg, der ønskes gennemført i flere lande, samarbejder de berørte landes myndigheder om vurderingen. På nationalt plan koordinerer Lægemiddelstyrelsen og etiske komiteer en samlet afgørelse.

 

En række nye tiltag i forhold til ansøgning, tidsfrister og kommunikation med myndighederne, trådte i kraft i forbindelse med forordningen. De centrale principper fra EU direktiv 2001/20/EF om god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske lægemiddelforsøg fastholdes. Ligeledes videreføres en række kvalitetsstandarder for de forskellige forsøgsfaser og for håndteringen af data.

Hvis et igangværende forsøg ikke er afsluttet 3 år efter forordningen er trådt i kraft, skal man overføre sit forsøg til forordningen. Det betyder at forsøg der ikke er afsluttet inden 31. januar 2025 skal overføres til forordningen. Hvis forsøget ikke overføres inden da, skal det standses, da det ellers udføres ulovligt. I EU Kommissionens spørgsmål/svar-dokument afsnit 11, findes en vejledning til overgangsordningen. 

Her kan I læse mere om forordningen:

Forordningen kan læses på EU-Kommissionens hjemmeside.

EU-Kommissionens spørgsmål/svar-dokument findes under Chapter V - Additional documents i den opdaterede EudraLex Volume 10 til forordningen.  

Ansøges forsøg under forordningen skal de indsendes via CTIS (Clinical Trial System). Man vil også modtage svar på ansøgningen i CTIS. Det betyder at al korrespondance omkring en ansøgning vil foregå i CTIS, og at sponsorer derfor skal være opmærksomme på tidsfrister og svar i CTIS. CTIS kan findes på dette link.

Vi opfordrer til at læse mere om CTIS og deltage i EMA’s træningsprogrammer. EMA udbyder løbende træningsprogrammer. Oversigten opdateres på EMA’s hjemmeside. Linket finder du her.

GCP-enhedernes vejledninger til CTIS er meget brugervenlige og findes her på deres hjemmeside.

EU-Kommissionen har også udarbejdet en quick guide for sponsorer, der beskriver hovedprincipper i forordningen, samt ansøgning om kliniske forsøg. Lægemiddelstyrelsen anbefaler dog at man først orienterer sig i GCP-enhedernes vejledning.

For at understøtte samarbejdet mellem De Videnskabsetiske Medicinske Komitéer og Lægemiddelstyrelsen, er vedtaget  Lov om kliniske forsøg med lægemidler og udstedt Bekendtgørelse om kliniske forsøg med lægemidler

De Videnskabsetiske Medicinske Komitéer har også lavet en Q&A-side for CTR/CTIS, hvor de svarer på en lang række spørgsmål omkring krav til indsendelse.

På denne side vil vores spørgsmål/svar sektion løbende blive opdateret. I kan følge med i opdateringer i vores ændringslog i bunden af denne hjemmeside.

Spørgsmål/svar i forbindelse med ansøgning om kliniske lægemiddelforsøg under forordningen

  • Hvordan skal jeg indsende min ansøgning efter forordningen er trådt i kraft?

Man skal indsende sin ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg til EU-portalen (CTIS – se nedenfor), der skal ikke længere indsendes ansøgning direkte til de nationale myndigheder. Det gælder både ansøgningen til Lægemiddelstyrelsen og etisk komité. se også nedenfor vedr. overgangsordning det første år.

  • Hvor kan jeg se, hvilke dokumenter der skal indsendes?

I forordningens annex 1 er der listet hvilke dokumenter der skal indsendes.

  • Hvilke oplysninger skal forsøgsprotokollen indeholde?

Lægemiddelstyrelsen har lavet en template for forsøgsprotokoller (på engelsk som Word-fil), der beskriver hvilke oplysninger der skal fremgå af en protokol for at overholde kravene i forordningens annex 1, afsnit D samt the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) M11 template

  • Hvilke oplysninger skal fremgå af følgebrevet (cover letter) ved indsendelse af ansøgning?

Følgebrevet skal, jf. bilag 1, afsnit B i forordningen, indeholde kerneoplysninger om forsøget såsom EU-forsøgsnummer, protokolkode/nummer, titel og sponsor. Det skal fremgå af følgebrevet, hvem sponsor har uddelegeret GCP-monitoreringen af forsøget til og det skal bekræftes, at monitor forstår dansk. Faktureringsoplysninger kan nævnes i følgebrevet eller uploades som et særskilt dokument i sektionen ”Proof of payment”. Der skal være en liste over alle forsøgslægemidler og hjælpelægemidler i forsøget, med angivelse af deres regulatoriske status (markedsført eller ej). Det skal angives hvor I ansøgningen at referencesikkerhedsdokumenterne (RSI) for de enkelte forsøgslægemidler findes.
Er der nogen særlige omstændigheder ved forsøgets design, forsøgslægemidler eller population, skal det også fremgå af følgebrevet, såsom first-in-human forsøg, decentrale forsøg, forsøg på børn eller særligt sårbare populationer m.fl. For en udførlig liste henviser vi til bilag 1, afsnit B i forordningen, der beskriver krav til indhold af følgebrevet.
Ved en eventuel re-submission skal det oplyses hvilke ændringer der er foretaget i den forbindelse.

  • Skal jeg stadig sende min ansøgning til Lægemiddelstyrelsen og det Videnskabsetiske Komité System efter forordningen træder i kraft?

Den kliniske forsøgsansøgning behandles hos både os og det Videnskabsetiske Komité System ved indsendelse i den nye EU-portal. Derfor skal der ikke indsendes ansøgninger direkte til Lægemiddelstyrelsen eller det etiske komitésystem. Dette gælder dog kun for lægemiddelforsøg. Se dog også spørgsmålet vedr. overgangsordningen. 

  • Hvilke dokumenter skal indsendes på dansk?

I Annex II til EU-Kommissionens spørgsmål/svar-dokument fremgår hvilke dokumenter der kan indsendes på dansk eller engelsk for del I. i EU Kommisionens spørgsmål/svar-dokument findes under Chapter V - Additional documents i den opdaterede EudraLex Volume 10 til forordningen

  • Skal forsøg der kun skal foregå i Danmark (danske mononationale forsøg, inklusive forsøg fra non-kommercielle sponsorer) indsendes gennem EU portalen?

Alle lægemiddelforsøg skal indsendes ved gennem EU portalen, se dog vedr. overgangsperiode det første år.

  • Skal alle indsendelser ske gennem portalen, fx årlige sikkerhedsrapporter?

Alle indsendelser i løbet af forsøgets levetid inklusive notifikationer, væsentlige ændringer, årlige sikkerhedsrapporter, afsluttende rapport og resultater skal ske gennem portalen. En undtagelse er dog SUSARS som skal sendes direkte til EudraVigilance databasen. EMA har udarbejdet vejledning og organiseret træning.

  • Er det muligt at henvise til kvalitetsdokumentation fra andre forsøg eller henvise til kvalitetsdokumentation der indsendes separat af fremstiller, for at sikre konfidentialitet?

Det er muligt at henvise direkte til et andet forsøg, der er godkendt under forordningen eller allerede overført til CTIS, hvor den samme kvalitetsdokumentation er vurderet. Alternativt er der aftalt en procedure, hvor fremstilleren kan indsende kvalitetsdokumentationen (IMPD-Q) separat i CTIS. Begge disse scenarier er beskrevet under spørgsmål 2.15 i EU Kommisionens spørgsmål/svar-dokument under Chapter V - Additional documents i den opdaterede EudraLex Volume 10 til forordningen

 

  • Hvordan skal jeg ansøge i EU-portalen (CTIS)?

Vi vil henvise til træningsprogrammet fra EMA. Her gennemgås alle trin ved video og vejledninger. Endvidere har GCP-enheden udarbejdet en CTIS-vejledning

  • Hvor skal sponsor registreres for at anvende EU-portalen (CTIS)?

Sponsor skal være registreret i EMAs system til registrering af organisationer (OMS=Organizational Management Service”), nærmere information herom kan findes på EMAs hjemmeside med information vedrørende træningog forberedelse til anvendelse af CTIS.

  • Hvordan tilknytter jeg forsøgslægemidler og placebo i EU-portalen i forbindelse med ansøgning om et nyt klinisk forsøg?

Alle lægemidler/substanser, der anvendes i forsøget, skal være registreret i EMAs Extended EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (XEVMPD), hvorefter det kan tilknyttes forsøget i CTIS. Placebo-produkt kan dog også tastes direkte i CTIS. For de lægemidler, der er registreret i XEVMPD, skal man for udviklingsprodukter kende EU MP number og EU substance number, for at kunne lave tilknytningen til forsøget i CTIS. Markedsførte produkter kan fremsøges fra CTIS vha. flere søgekriterier.

  • Hvordan skal jeg håndtere dokumenter med signatur i CTIS?

Bemærk venligst, at i overensstemmelse med forordning (EU) nr. 536/2014 er alle data og dokumenter, der leveres i EU-databasen, underlagt ” publication rules”, der blandt andet har til formål at beskytte personoplysninger og kommercielt fortrolige oplysninger. Det er hver brugers ansvar at sikre overholdelse af forordning (EU) 2016/679 og forordning (EU) 2018/1725 ved upload af dokumenter og behandling af personoplysninger i CTIS.

Generelt skal al inklusion af persondata minimeres og såfremt der inkluderes persondata i dokumentversion ”for publication”, skal disse anonymiseres med få undtagelser, hvor informationen er påkrævet at blive publiceret.

Såfremt man indsender signerede dokumenter (fx QP deklaration), skal disse uploades i en version ”not for publication” i tillæg til den version, der uploades ”for publication”.

  • Hvor jeg kan se sagsbehandlingstiderne for min ansøgning?

I CTIS findes der en "Timetable" under den enkelte ansøgning (for initial ansøgning og efterfølgende ændringsansøgninger (substantial modifications). Denne timetable er automatisk genereret, og tager højde for fri- og helligdage i de berørte medlemslande. Samtidig er det værd at bemærke, at nogle frister er dynamiske da de f.eks. afhænger af hvornår vurderingen hos myndighederne er færdig. I kan læse mere om tidsfrister for ansøgninger i EMAs vejledning til CTIS Evaluation Timelines.

  • Hvor kan jeg se om mit forsøg er godkendt i CTIS og hvilke versioner af dokumentationen der er godkendt?

Lægemiddelstyrelsen udsender ikke godkendelsesbreve for kliniske forsøg, da alt information om godkendelse af forsøget fremgår af CTIS. De godkendte versioner af forsøgsdokumentationen fremgår af den endelige assessment rapport, i henholdsvis Introduction og Conclusion afsnittene. Derudover kan sponsor downloade de strukturelle data fra CTIS som PDF-fil, hvori man kan finde navn på produkter samt estimeret end-of-trial dato. EMA's Step-by-step guide - How to search, view and download a CT and a CTA (Sponsors) viser hvordan man kan downloade struktureret data (på side 4). Herefter kan man så klippe siden med end-of-trial dato ud af PDF-filen, hvis man ikke ønsker at dele yderligere oplysninger.

  • Hvordan skal igangværende nationale forsøg håndteres – er der en overgangsordning?

Der er en overgangsordning, hvilket betyder at man i op til et år efter forordningen er trådt i kraft stadig kan ansøge under den gamle lovgivning. Hvis et igangværende forsøg ikke er afsluttet 3 år efter forordningen er trådt i kraft, skal man overføre sit forsøg til forordningen. Dvs. at forsøg der ikke er afsluttet 31. januar 2025 skal overføres til forordningen. Hvis forsøget ikke overføres inden da, skal det standses, da det ellers udføres ulovligt. EU-Kommissionen har udarbejdet en vejledning til overgangsperioden der findes i afsnit 11 af deres spørgsmål og svar. Spørgsmål og svar dokumentet findes under Chapter V - Additional documents i den opdaterede EudraLex Volume 10 til forordningen

  • Hvordan skal multinationale forsøg overføres fra EU direktivet til EU forordningen?

Når multinationale forsøg skal overføres til EU forordningen og dermed CTIS portalen, skal protokollen være harmoniseret (ens i alle lande) eller konsolideret (eventuelle nationale forskelle skal fremgå af protokollen, men det skal være det samme dokument i alle lande). Desuden skal andre Part I dokumenter (såsom Investigator's Brochure og Investigational Medicinal Product Dossier) harmoniseres inden transition.
Hvis harmonisering eller konsolidering ikke medfører substantielle ændringer til dokumentationen, så skal disse ikke godkendes ved substantielle amendments inden transition, men det skal tydeliggøres i Cover Letter.
Det er aftalt mellem EU medlemslandene, at selve vurderingsfasen afkortes til én uge efter at ansøgningen er valid for transitionsforsøg.  I kan læse mere om kravene til transition i CTCG Best Practice Guide for sponsors of multinational clinical trials with different protocol versions approved in different Member States under the Directive 2001/20/EC that will transition to the Regulation (EU) No. 536/2014. Derudover anbefaler vi, at sponsorer anvender den nye CTCG's Best Practice Cover Letter template ved transitionsforsøg.

  • Er det stadig muligt at indsende en ny substantial modification, når jeg allerede har en modification under sagsbehandling i CTIS?

Nej, for forsøg, der er anmeldt efter forordningen, kan der kun indsendes substantielle modifications (tidligere kaldet substantielle amendments), når der ikke er andre sager under sagsbehandling i EU-portalen. Forsøget skal være godkendt af alle berørte medlemsstater og der må ikke være sagsbehandling vedr. tilføjelse af et nyt medlemsland. Der er lidt større fleksibilitet vedr. del II ændringer. Flere detaljer kan læses i EU-Kommissionens spørgsmål-svar afsnit 3. Spørgsmål og svar dokumentet findes under Chapter V - Additional documents i den opdaterede EudraLex Volume 10 til forordningen

  • Hvor meget bliver offentliggjort i EU-portalen og databasen (CTIS)?

Som udgangspunkt bliver alt offentliggjort – dog ikke dokumenter indeholdende oplysninger om forsøgets kvalitet (IMPD). Afhængig af forsøgskategorien er det dog muligt at søge om udsættelse af offentliggørelse i forbindelse med forsøgsansøgningen. I kan læse mere på EMAs hjemmeside omkring regler for gennemsigtighed under forordningen, samt se denne præsentation fra EMA omkring håndtering af gennemsigtighedsregler i CTIS(linket åbner en PDF-fil med præsentation). Nedenfor ses en summarisk oversigt over kategorier af forsøg, hvor offentliggørelse af visse dokumenter og oplysninger kan forsinkes:

  • Category 1 trials (pharmaceutical development): Sponsor may opt to defer this up to the time of MA using this trial or up to 7 years after the end of the trial whichever is earlier.
  • Category 2 trials (therapeutic exploratory and confirmatory clinical trials): Sponsor may opt to defer this up to the time of MA using this trial or up to 5 years after the end of the trial whichever is earlier.
  • Category 3 trials (therapeutic use clinical trials): Sponsor may opt to defer up to the time when the summary of results is made public usually 12 months after the end of the trial in the EU.
Dette afsnit er under udarbejdning og opdateres snarest.
  • Hvordan skal jeg indberette SUSARs?

Når forordningen implementeres skal SUSARs rapporteres direkte til EudraVigilance og derved ikke simultant til de deltagende nationale medlemslande. Fremover kan sponsor nøjes med at sende SUSARs fra forsøg godkendt under direktiv 2001/20/EU til EudraVigilance, når forordningen implementeres. Dvs. at vi frafalder vores krav om rapportering direkte til Lægemiddelstyrelsen (DKMAEUDRA). EMA har udarbejdet vejledning og organiseret træning.

  • Hvordan skal jeg indsende årlige sikkerhedsrapporter (ASR)?

Når forordningen implementeres kan årlige sikkerhedsrapporter pr. aktiv substans indsendes i CTIS så de dækker forsøg både ansøgt efter direktivet og forordningen. Der skal blot henvises til EudraCT- og EUCT-numre i følgebrevet. Kravet er dog, at der skal være et forsøg i EU med den aktive substans godkendt efter forordningen. For indsendelse af årlige sikkerhedsrapporter til det Videnskabsetiske Komite System i overgangsperioden må vi henvise til VMK.

  • Hvilke krav gælder for rapportering af GCP-afvigelse (serious breaches)?

Jf. EU-forordningen vil der også være krav om at rapportere alvorlige GCP-afvigelser (læs definition på vores side vedr. alvorlige afvigelser). Fremover skal alvorlig afvigelse fra protokol/forordning rapporteres i EU-portalen, I kan se mere i modul 5 under Sponsor Workspace i EMAs online træning.

Ændringslog

Opdateret 3. oktober 2023 - Opdateret til nyeste version 1.2 af Lægemiddelstyrelsens protocol template under 'Krav til indsendelse'. Det er blevet tydeliggjort i protocol template, at investigator sites og laboratorie ikke skal listes i protokollen, og at der i stedet skal henvises til CTIS.