Spørgsmål og svar om fremstilling af cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter

Virksomheden skal have et system, der sikrer at risici i forbindelse med sikkerhed er adresseret. Der skal være en dokumenteret risikovurdering af sikkerheden. Hvis der opstår situationer omkring sikkerheden skal virksomheden forholde sig til, om der er grundlag for at indføre yderligere sikkerhedsforanstaltninger. Risikovurderingen skal indeholde risici, der er forbundet med virksomhedens produktion, heriblandt adgangsforhold, personale, kameraovervågning, alarmsystem, nøgle/koder etc.

Virksomheden skal sørge for, at der er restriktiv adgang. Uvedkommende personer må kun under behørig ledsagelse få adgang til de lokaler, hvor dyrkning, bearbejdning, fremstilling eller håndtering af cannabis finder sted. På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside findes desuden dokumentet Anbefalinger for sikring af virksomheder, der fremstiller medicinsk cannabis - Værktøj til udarbejdelse af risikovurdering.

Den sikkerhedsansvarlige er en nøgleperson, og det skal sikres, at denne person har ressourcer til at udføre sine opgaver tilfredsstillende. Personen skal have et grundigt kendskab til virksomhedens sikkerhedsprocedurer. For at blive godkendt af Lægemiddelstyrelsen som sikkerhedsansvarlig person skal personen kunne opnå en ren vandelsvurdering fra Rigspolitiet.

Virksomheden skal dokumentere hvor de anvendte frø eller andet formeringsmateriale er anskaffet fra. Det skal være entydigt fra hvilket materiale de producerede planter stammer. Virksomheden skal sikre sig, at det anvendte formeringsmateriale er ensartet. Dette kan være kloner (stiklinger) fra fælles moderplante eller frø fra indavlede linjer.

For den linje virksomheden anvender skal plantens kemiske profil, morfologiske beskrivelse samt eventuelle sortsnavn dokumenteres. Benyttes der sorter med under 0,2 % THC kan man bruge certificerede frø. Man kan finde information om certificerede frø på TystofteFondens hjemmeside: www.tystofte.dk.

Ja, den udvalgte eller udviklede klon/genotype (moderplante) kan anvendes til produktion til forsøgsordningen, såfremt det kan dokumenteres, at reglerne for dyrkning, herunder anvendelse af startmaterialet for dyrkningen, er overholdt også under udviklingsordningen. Det kan derfor være nødvendigt at etablere nye moderplanter, hvis dette ikke kan dokumenteres.

Virksomheden skal sikre at dyrkningsbetingelserne er ensartede og standardiserede så produktet bliver ensartet. Det er bl.a. nødvendigt at styre lysintensitet, lysspektrum, dagslængde, luftfugtighed, vanding, gødskning, temperatur, luftskifte, dyrkningsmedium, plantens alder ved høst og tidspunkt på dagen for høst.

Dyrkning af cannabis, som skal anvendes til fremstilling af produkter til forsøgsordningen med medicinsk cannabis skal overholde kravene i EMEA/HMPC/246816/2005 Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin (GACP).

En batch er defineret som en mængde af cannabisbulk eller cannabisudgangsprodukt, som er fremstillet i én proces og fremtræder homogen. Det skal demonstreres og dokumenteres, at en batch fremtræder homogen. Dette gøres ved at foretage en validering af fremstillingsprocessen. For at starte en validering, skal virksomhedens kvalitetssikringssystem være trådt i kraft og godkendt, og lokaler, hvor der skal produceres i, skal være kvalificerede til dette. Samtidig skal fremstillingsforskrifter være fastlagt.

Det forventes, at en validering af en fremstillingsproces verificerer, at tre batcher uafhængigt af hinanden kan fremstilles, så produktet fremstår homogent ved anvendelse af standardiserede dyrknings- og fremstillingsforhold.

Medicinsk cannabis er ikke underlagt økologiforordningens anvendelsesområde og vil således ikke kunne certificeres eller markedsføres som økologisk medicinsk cannabis.

Hamp dyrket med tilladelse efter reglerne om industrihamp kan ikke anvendes til forsøgsordningen. Industrihamp kan ikke dyrkes med formålet at fremstille produkter til forsøgsordningen. Men der er ikke noget i vejen for at virksomheder med tilladelse efter forsøgsordningen benytter sig af cannabissorter, der også er godkendt til industrihamp.

Det er ikke tilladt at dyrke og fremstille cannabisprodukter baseret på danskdyrket cannabis til forsøgsordningen med pesticider.

Dyrkning af medicinsk cannabis her i landet skal være uden brug af pesticider. Dette følger af bekendtgørelse om dyrkning, fremstilling og distribution af cannabisbulk og fremstilling af cannabisudgangsprodukter.

Et pesticid kaldes også et plantebeskyttelsesmiddel eller et bekæmpelsesmiddel. Pesticider bruges for at beskytte planter eller planteprodukter mod skadegørere som fx svampe eller insekter eller til at forebygge angreb fra sådanne skadegørere. Det kan også bruges for at bekæmpe ukrudt eller forebygge vækst af uønskede planter.

Pesticider kan være både kemiske stoffer og mikroorganismer. Det er således anvendelsen af et stof, der bringer det under pesticiddefinitionen. Det er ikke et spørgsmål om, hvorvidt stoffet er af kemisk eller naturlig oprindelse – eller om det i øvrigt også kan anvendes i fødevarer.

Brug af nyttedyr betragtes ikke som brug af pesticider

Pesticidforordningen 1107/2009 hører under Miljø- og Fødevareministeriet. Hvis man er i tvivl om et stof udgør et pesticid eller ej, kan man henvende sig til Miljø- og Fødevareministeriet med henblik på en konkret afklaring. Vurderer Miljø- og Fødevareministeriet, at der ikke er tale om et pesticid, vil stoffet ikke være omfattet af pesticidforbuddet for de danske dyrkere i lov om forsøgsordning med medicinsk cannabis.

Du kan læse mere om pesticider på Miljøstyrelsens hjemmeside.

Miljøstyrelsen vurderer, om et stof kan betragtes som et pesticid efter pesticidforordningen, der er Miljøstyrelsens ressortområde. Det er også Miljøstyrelsen, der godkender pesticider, før de må anvendes på afgrøder i Danmark generelt.

Lægemiddelstyrelsen varetager reglerne om dyrkning af cannabis i Danmark, herunder forbuddet mod anvendelse af pesticider.

Landbrugsstyrelsen yder faglig vurdering og sparring ift. dyrkning.

Bestråling af droger bør kun anvendes, hvor det er absolut nødvendigt for at sikre en tilstrækkelig mikrobiel renhed, og denne renhed ikke kan opnås på anden vis. Det kommer således an på det påkrævede niveau for den mikrobielle renhed, som vil afhænge af det pågældende produkt. Som eksempel: En droge, der skal bruges til te, kræver ikke den samme mikrobielle renhed som et produkt, der skal bruges til inhalation. Ved inhalation er der meget stramme grænser, da produktet (mikroorganismerne) optages direkte i lungerne. Således skal virksomheden undersøge, om der er andre måder at nedbringe kimtallet på. Dette skal primært sikres ved forebyggelse, og kun hvis nødvendigt også ved en dekontaminering. Bestråling som dekontamineringsmetode vil kun kunne accepteres, hvis det er vist, at andre metoder (f.eks. en kort opvarmning) ikke er egnede til det pågældende produkt.

Hvis man selv ønsker at bestråle, skal man være opmærksom på reglerne om ioniserende bestråling, der ligger under Sundhedsstyrelsen, Strålebeskyttelse (SIS).

Nogle lande stiller krav om bestråling, inden de tillader import af medicinsk cannabis.

Da det ikke er tilladt at anvende pesticider til bekæmpelse af skadegørere bør smitterisiko forebygges. Følgende kan f.eks. overvejes:

• Filtrering af udluftningsluft for at hindre indtrængen af flyvende insekter og svampesporer mv.
• Isolering af dyrkningsenheder for at hindre at skadegørere spreder sig til hele dyrkningsarealet
• Hygiejnetiltag for at hindre at skadegørere spreder sig med flytning af planter i produktionen
• Tilstrækkelig kvalitet af anvendt vand og dyrkningsmedium
• Sortering og evt. rensning efter høst
• Effektiv tørringsproces efter høst

Cannabis skal dyrkes uden brug af pesticider. Derfor kan nyttedyr være en alternativ mulighed for forebyggelse og i nogle tilfælde bekæmpelse af skadedyr i produktionen af cannabis, såfremt det ikke påvirker kvaliteten og standardiseringen af produktet.

Eventuel brug af nyttedyr skal foregå under kontrollerede forhold. Det vil sige, at følgende forventes:

• Et fagligt rationale for valg af nyttedyr
• En regelmæssig evaluering af, hvordan nyttedyrspopulationen udvikler sig i produktionen af medicinsk cannabis
• En regelmæssig vurdering af hvorvidt anvendelsen af nyttedyr påvirker produktionen og indholdet af den dyrkede cannabis
• En sundhedsfaglig risikovurdering af en eventuel kontaminering med nyttedyr i det færdige produkt
• Der må ikke forekomme rester af nyttedyr i det færdige produkt

Forud for hver import af euforiserende stoffer (inkl. cannabisstiklinger) over landegrænsen skal et importcertifikat for euforiserende stoffer indhentes hos Lægemiddelstyrelsen. Du finder ansøgningsskema og generel vejledning til import af euforiserende stoffer på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside. Vær opmærksom på, at det er strafbart at importere stiklinger af cannabis uden gyldige certifikater.

Desuden gælder for virksomheder, der indkøber stiklinger fra lande uden for EU:

• Stiklinger af cannabis bestemt til plantning fra lande uden for EU er underlagt plantesundhedsmæssige importkrav. Kravene til import indebærer, at planterne skal være ledsaget af et plantesundhedscertifikat og at planterne skal importkontrolleres af Landbrugsstyrelsen, når de indføres til Danmark. Importen skal desuden forhåndsanmeldes til Landbrugsstyrelsen, som skal foretage importkontrol af planterne efter de sædvanlige importprocedurer. Der er brugerbetaling på importkontrollen. Se mere på Landbrugsstyrelsens hjemmeside.
• Virksomheder, der importerer kontrolpligtige planter, skal desuden hos Landbrugsstyrelsen registreres som importør og vil i den forbindelse også blive opkrævet et årligt registreringsgebyr. Læs mere i Landbrugsstyrelsens bekendtgørelse om import af planter og planteprodukter m.m.

Desuden gælder for virksomheder, der indkøber stiklinger fra lande inden for EU:

• Planter skal være fri for karantæneskadegørere, men ellers ingen yderligere plantesundhedsmæssige krav.

Frø fra cannabisplanten er ikke reguleret som et euforiserende stof. Der er således ikke krav om importcertifikat udstedt af Lægemiddelstyrelsen ved import af frø.

Følgende gælder for virksomheder, der indkøber frø fra lande uden for EU:

• Frø skal være fri for karantæneskadegørere (bilag 2 i Landbrugsstyrelsens bekendtgørelse om import af planter og planteprodukter m.m.). Der er ingen yderligere plantesundhedsmæssige krav ved import af frø af cannabis fra 3. lande.

Følgende gælder for virksomheder, der indkøber frø fra cannabisplanten fra lande inden for EU:

• Frø skal være fri for karantæneskadegørere, men ellers ingen yderligere plantesundhedsmæssige krav.

Kravene fremgår af Danske Lægemiddelstandarder (DLS).

Der skal ikke udfærdiges en særskilt kontrakt for hver enkelt analyseopgave. Dog skal kontrakten omfatte alle de analyseopgaver, som udlægges til kontrakttager.

En virksomhed med tilladelse må godt selv udføre de krævede analyser af produkterne. Der skal hvis relevant bruges referencestandarder til validering og brug af virksomhedens analysemetoder.

Analyser af drogen (for produkter, der skal optages på Lægemiddelstyrelsens lister) skal foretages efter den standard, der er beskrevet i den specifikation, som virksomheden har fået accepteret af Lægemiddelstyrelsen - dvs. monografien for cannabisblomst i Danske Lægemiddelstandarder, eller lignende monografi.

Kravet om en fagkyndig person svarer i vidt omfang til den sagkyndige person (QP), der er i lægemiddelvirksomheder efter reglerne om god fremstillingspraksis for lægemidler (GMP). Den fagkyndige person skal være til stede for at sikre patientsikkerheden ved at stå inde for kvaliteten af produkterne, herunder at alle krav og regler er overholdt for hver batch, der frigives til markedet.

Den fagkyndige person bør være organisatorisk placeret uafhængigt fra virksomhedens ledelse og salg, da det vil understøtte, at den fagkyndige person kun frigiver produkter, der kvalitetsmæssigt lever op til reglerne. Kravet om en fagkyndig person er essentielt i sikringen af patientsikkerheden og kvaliteten, hvorfor der stilles store krav til denne persons faglighed og uafhængighed.

Den fagkyndige person skal have regelmæssig gang i virksomheden. Dette er ikke kun når der skal frigives produkter. Timeantallet beror på en konkret vurdering som virksomheden selv må foretage afhængig af virksomhedens aktiviteter, men Lægemiddelstyrelsen vurderer som udgangspunkt at 10 timer pr. uge er minimumsgrænsen for at kunne retfærdiggøre, at der er tale om regelmæssig gang i en virksomhed.

Hvis Lægemiddelstyrelsen på en inspektion oplever at den fagkyndige person ikke er til stede i tilstrækkeligt omfang, så kan man få en afvigelse på dette, som virksomheden skal følge op på.

En fagkyndig person kan først blive godkendt, når der er indsendt en ny ansøgning eller en ændringsansøgning til virksomhedens tilladelse. Godkendelse af den fagkyndige sker således som led i sagsbehandlingen af ansøgningen. Hvis personen opfylder kravene til den fagkyndige person, som anført i bekendtgørelsen og i guiden Krav og forventninger til den fagkyndige person i en virksomhed med tilladelse til fremstilling af cannabisprodukter, vil der dog ikke som udgangspunkt være nogle problemer med at få personen godkendt.

Hvis personen ikke opfylder kravene, vil Lægemiddelstyrelsen som hovedregel ikke kunne godkende denne som fagkyndig person.

Kravene til eksport af cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter fremgår af bekendtgørelsen om cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter.

En virksomhed, der ønsker at eksportere cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter skal have en tilladelse til fremstilling af cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter, der omfatter aktiviteten ”eksport af cannabisbulk” og/eller ”eksport af cannabisudgangsprodukter”. Hvis en virksomhed allerede har en tilladelse til fremstilling af cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter, men mangler denne aktivitet på tilladelsen, så skal virksomheden indsende en ændringsansøgning til Lægemiddelstyrelsen om at få denne aktivitet på tilladelsen. Desuden skal virksomheden have en relevant tilladelse til at håndtere euforiserende stoffer med aktiviteten ”udførsel”.

Eksporten af cannabis er også omfattet af bekendtgørelsen om euforiserende stoffer, der indeholder regler om import og eksport over landegrænser, herunder regler om import- og eksportcertifikater for hver forsendelse. Ved eksport skal ansøgningen sendes til importlandet, der udsteder et importcertifikat, der herefter sendes til Lægemiddelstyrelsen for at udstede et eksportcertifikat. Sagsbehandlingstiden på udstedelse af import- og eksportcertifikater er i Danmark 5 hverdage fra modtagelse i Lægemiddelstyrelsen, men man skal være opmærksom på, at andre lande kan have betydelig længere sagsbehandlingstid.

Der findes information om ansøgning om tilladelser og certifikater efter reglerne om euforiserende stoffer her.

I bekendtgørelsen om cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter er der ikke fastsat mærkningskrav for cannabisudgangsprodukter, der skal eksporteres. Der stilles imidlertid krav om sporing af produkterne, som producenten skal sikre overholdes, hvilket vil have betydning for mærkningen af pakningerne, fx med batchnummer og oplysninger om virksomheden. 

Importlandets myndigheder kan stille specifikke krav til mærkningen af de eksporterede cannabisudgangsprodukter, som de danske virksomheder skal imødekomme. Her henvises til importlandets kompetente myndigheder. 

Der gøres opmærksom på, at de cannabisudgangsprodukter, der skal eksporteres, ikke må være optaget på Lægemiddelstyrelsens liste eller dele navn med et cannabisprodukt optaget på listen.

Cannabis, der er pakket i forbrugerklare beholdere, der kun mangler mærkning, kan ikke betegnes som bulk. Der er således tale om et udgangsprodukt. Cannabisbulk skal pr. definition videreforarbejdes eller pakkes i forbrugerklare pakninger, hvorfor dette ligger før pakning i en beholder.

Cannabis i blisterkort, kan godt betegnes som bulk, da blisterkortene skal videreforarbejdes i form af pakning i æske.

Det skal sikres, at cannabisudgangsproduktet dyrket i Danmark opfylder den fastsatte specifikation, inden videre brug til fremstilling af et cannabismellemprodukt.

Holdbarheden (opbevaringstid og -betingelser) bestemmes normalt ud fra studier om stabilitet, som virksomheden selv udarbejder. I forhold til fastsættelsen ville man kunne drage analogier fra lignende produkter eller eventuelt anvendte hjælpestoffer. Der er tale om en konkret vurdering fra produkt til produkt ud fra produktets formulering. Hvis der ikke foreligger holdbarhedsdata, skal virksomheden fastlægge en foreløbig holdbarhed og opbevaringsbetingelser, hvor virksomheden herefter igangsætter stabilitetsstudier for at dokumentere en mere korrekt holdbarhed og opbevaringsbetingelser. Stabilitetsdata opnået i udviklingsordningen kan bruges i forbindelse med fastsættelse af holdbarhed. Disse data skal dog verificeres, når virksomheden har opnået tilladelse i forsøgsordningen.

Studierne skal udføres i overensstemmelse med relevante ICH guidelines. Se bl.a. CHMP/QWP/122/02 rev. Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products.

Kravet om, at de to cannabisudgangsprodukter ikke må have et identisk navn skal sikre, at der ikke kan ske forveksling mellem cannabisudgangsprodukter, der eksporteres og cannabisudgangsprodukter til danske patienter.

Cannabisudgangsprodukter med samme specifikation må gerne fremstilles til henholdsvis danske patienter og til eksport, så længe produkterne ikke har samme navn.

Det er kun muligt at eksportere cannabisbulk og -udgangsprodukter – altså ikke færdige cannabismellemprodukter med dansk mærkning til patientbrug. 

Ligeledes må cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter alene eksporteres til lande, hvor modtagerlandets myndigheder tillader import af cannabisprodukter til medicinsk brug. Lægemiddelstyrelsen henviser derfor til det relevante lands kompetente myndighed for at afklare om eksport er muligt til det konkrete land.

Et site er en geografisk lokalitet. Tilladelsen er site-specifik, hvilket betyder, at alle geografiske lokaliteter skal fremgå på tilladelsen med adresser og med beskrivelse af hvilke aktiviteter, der er på de specifikke sites.

Der er et overlap mellem de to regelsæt. Det vil sige, at der er områder omkring fx tørring og trimning af blomsten, der både skal overholde GACP og GMP.

Ja, kravene hertil fremgår af bekendtgørelsen om dyrkning, fremstilling og distribution af cannabisbulk og fremstilling af cannabisudgangsprodukter. Reglerne er yderligere uddybet i guiden til ansøgning om tilladelse til cannabisbulk og cannabisudgangsprodukt.

Aktiviteterne, der kan udlægges i kontrakt er produktion, analyse, modtagelse, opbevaring og levering. Bemærk at frigivelse ikke kan udlægges i kontrakt. Den eneste aktivitet, der kan udlægges i kontrakt til virksomheder i andre EU/EØS-lande er analyse.

Det er efter reglerne kun lovligt at eksportere cannabisbulk og cannabisudgangsprodukt, så derfor er det ikke lovligt at eksportere cannabisstiklinger indenfor forsøgsordningen. Det er dog muligt at få tilladelse til håndtering af euforiserende stoffer, som gælder for dyrkning til opformering og distribution af stiklinger.

Analyser kan udlægges i kontrakt til laboratorier i EU/EØS-lande, så længe de har en relevant tilladelse – en såkaldt Manufacturing and Importation Authorisation (MIA). Disse kan ses i EU-databasen EudraGMDP. Kravene hertil fremgår i bekendtgørelsen om cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter.

Laboratoriet skal have en af følgende tilladelser for at analysere medicinsk cannabis i forsøgsordningen:

1. En tilladelse til fremstilling af cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter
2. En fremstillertilladelse efter § 39, stk. 1 eller stk. 2, i lov om lægemidler

Tilladelsen skal indeholde de relevante aktiviteter ift. analyse og laboratoriet skal desuden have en relevant tilladelse efter bekendtgørelse om euforiserende stoffer.

Kravene hertil fremgår af bekendtgørelse om cannabisbulk og cannabisudgangsprodukter. En fremstiller af cannabisbulk og cannabisudgangsprodukt skal sikre, at cannabisprodukterne følger de fremstillingsprocesser og overholder de specifikationer, som er fastsat for produktet, og opfylder kravene angivet heri.

Krav til analyse af indhold m.v. i forhold til cannabisbulk skal således følge de samme krav som angivet til udgangsprodukter. Virksomheder, der ønsker at fremstille cannabisbulk, skal fastsætte en specifikation, der også sætter rammerne for, hvad der er relevant at analysere op imod.

I Danske Lægemiddelstandarder (DLS) findes monografi for cannabisblomst med angivelse af analyseparametrene.

Læs mere herom i Destruktion og regnskab for virksomhed med tilladelse til dyrkning af cannabis til medicinsk brug.

Procesvalidering foregår normalt i 3 trin:

1. Virksomheden udarbejder en protokol til procesvalidering
2. Virksomheden får tilladelse til fremstilling i forsøgsordningen efter inspektion
3. Virksomheden kan foretage procesvalideringen med cannabismateriale dyrket i forsøgsordningen

Virksomheden kan med fordel udarbejde protokol til procesvalidering ud fra erfaringer med cannabismateriale dyrket i udviklingsordningen.

En fremstiller af cannabisbulk kan distribuere egen fremstillet cannabisbulk til virksomheder, som har en tilladelse til fremstilling af cannabisbulk og/eller tilladelse til fremstilling af cannabisudgangsprodukter samt relevant tilladelse til håndtering af euforiserende stoffer. Hvis der bruges en transportør, skal der være en kontrakt med transportøren.

For transporten af cannabisbulk gælder god distributionspraksis for aktive stoffer (API) og bekendtgørelse om euforiserende stoffer.

Fremstilleren af cannabisbulk må sælge cannabisbulk til virksomheder, som har en tilladelse til fremstilling af cannabisbulk eller tilladelse til fremstilling af cannabisudgangsprodukter og relevant tilladelse til håndtering af euforiserende stoffer eller eksport (se spørgsmål om eksport).

Der kan to virksomheder imellem indgås detaljerede kvalitetsaftaler, som beskriver ansvarsfordelingen i relation til frigivelse. Disse kan ikke ligestilles med QP-QP-aftaler som det fremgår af EU-GMP annex 16, men principperne fra annex 16 kan anvendes.

Det kan således godt accepteres, at en fagkyndig person beror sin frigivelse på delleverancer fra en fagkyndig person fra en anden virksomhed, så længe de gængse EU-GMP krav om bl.a. kvalitetsaftale og audits er opfyldt.