Bioækvivalens og mærkning af lægemidler med henblik på generisk substitution

Substitution kan foretages mellem synonyme lægemidler med samme styrke og sædvanligvis samme lægemiddelform, hvis der er påvist direkte terapeutisk ækvivalens eller bioækvivalens. Alle lægemiddelgrupper og -stoffer er omfattet af substitutionsordningen. Lægemiddelstyrelsen tillader dog ikke generisk substitution for præparater, hvor automatisk substitution kan medføre risiko for forkert anvendelse eller andre patientproblemer.

Når en virksomhed søger om markedsføringstilladelse til et generisk lægemiddel og Lægemiddelstyrelsen i den forbindelse tager stilling til generisk substitution, er der en række krav til resultaterne af bioækvivalensundersøgelserne. Derudover er der nogle generelle kriterier for mærkning af generika med henblik på substitution.

Krav til resultater af bioækvivalensundersøgelser - acceptgrænser

90%-konfidensintervallet i bioækvivalensundersøgelser for ratio test versus reference for hhv. AUC og Cmax skal almindeligvis ligge inden for 80,00-125,00%, men i særlige tilfælde, fx for substanser med smalt terapeutisk indeks, kan dette interval indsnævres til 90,00-111,11%.

Det fremgår af Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1/ Corr), som danner grundlag for godkendelse af generika med henvisning til bioækvivalens over for eksempelvis 'Brand Leader'.

For en række substanser eller terapeutiske grupper har Lægemiddelstyrelsen vurderet, at der muligvis kan opstå terapeutiske problemer ved substitution mellem præparaterne. Derfor har Lægemiddelstyrelsen indsnævret grænserne for, hvornår disse lægemidler kan mærkes med henblik på automatisk substitution, eller for nogle lægemidlers vedkommende helt ophævet generisk substitution, se venligst tabel 1.

Listen afspejler den nuværende situation, og der kan opstå behov for justeringer i forbindelse med fremtidige, konkrete sager.

Tabel 1: Acceptgrænser for generisk substitution

Kriterier for mærkning af generika henblik på substitution

Substitution kan foretages mellem synonyme lægemidler med samme styrke og sædvanligvis samme lægemiddelform (se dog undtagelser nedenfor), og hvor der er påvist direkte terapeutisk ækvivalens eller bioækvivalens. Alle lægemiddelgrupper og -stoffer er omfattet af substitutionsordningen.

Der substitueres mellem tabletter og kapsler med systemisk virkning og umiddelbar udløsning, forskellige salte af aktivt stof, selvom der kan være forskel på de godkendte indikationer. Cremer, salver og lignende substitueres kun indbyrdes, hvis sammensætningen er ens (inkl. parfume og konserveringsmiddel).

Lægemiddelstyrelsen tillader ikke generisk substitution for præparater, hvor automatisk substitution kan medføre risiko for forkert anvendelse eller andre problemer, der vil kunne påvirke patienternes compliance. Eksempler på sådanne situationer findes i tabel 2 nedenfor.

Tabel 2: Situationer med stor risiko for compliance problemer