Bioækvivalens og mærkning af lægemidler med henblik på generisk substitution

Opdateret 6. februar 2012

Når en virksomhed skal søge om markedsføringstilladelse til et generisk lægemiddel, stiller myndighederne en række krav til resultaterne af de bioækvivalensundersøgelser, som virksomhederne har sendt.

Kravene gælder både, når det drejer sig om godkendelse af generiske lægemidler og efterfølgende mærkning med henblik på generisk substitution på det danske marked. Desuden er der nogle generelle kriterier for mærkning af generika med henblik på substitution – uanset om disse er godkendt med henvisning til bioækvivalens eller terapeutisk ækvivalens.

Krav til resultater af bioækvivalensundersøgelser - acceptgrænser

90 %-konfidensintervallet i bioækvivalensundersøgelser for ratio test versus reference for hhv. AUC og Cmax skal almindeligvis ligge inden for 80,00-125,00 %, men for substanser med smalt terapeutisk indeks kan dette interval indsnævres.

Det fremgår af Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1/ Corr), som danner grundlag for godkendelse af generika med henvisning til bioækvivalens over for eksempelvis 'Brand Leader'.

90 %-konfidensintervallet for ratio test versus reference bør efter Lægemiddelstyrelsens vurdering inkludere 100 %, uanset om acceptgrænsen er 80,00-125,00 % eller snævrere. Afvigelser herfra vil sædvanligvis kun kunne accepteres, hvis det på tilfredsstillende vis kan godtgøres, at afvigelsen er uden klinisk betydning for lægemidlets effekt og sikkerhed.

For en række substanser eller terapeutiske grupper har Lægemiddelstyrelsen vurderet, at der muligvis kan opstå terapeutiske problemer ved substitution mellem præparaterne. Derfor har Lægemiddelstyrelsen indsnævret grænserne for, hvornår disse lægemidler kan mærkes med henblik på automatisk substitution, eller for nogle lægemidlers vedkommende helt ophævet generisk substitution, se venligst tabel 1.

Listen afspejler den nuværende situation, og der kan opstå behov for justeringer i forbindelse med fremtidige, konkrete sager.


Tabel 1: Acceptgrænser for generisk substitution

Stof

ATC

Acceptgrænser for AUC og Cmax

Aminophylline/Theofyllin

R03DA05
R03DA04
R03DB04
R03DA54
R03DA74

90,00-111,11 %

Lithium

N05AN01

90,00-111,11 %

Thyroxin

H03AA

Kan ikke substitueres

Vitamin K-antagonister

B01AA

90,00-111,11 %

Antiepileptika fraset levetiracetam og benzodiazepiner

N03
(Dog IKKE N03AX14 og N03AE)

90,00-111,11 %

Visse immunsuppresiva:

Ciclosporin

Tacrolimus

L04AD01

L04AD02

Kan ikke substitueres

Antiarrytmika

C01B

90,00-111,11 %

Centralt virkende anorektika

A08AA

90,00-111,11 %

Tricykliske antidepressiva

N06AA

90,00-111,11 %

Kriterier for mærkning af generika henblik på substitution

Substitution kan foretages mellem synonyme lægemidler med samme styrke og sædvanligvis samme lægemiddelform (se dog undtagelser nedenfor), og hvor der er påvist direkte terapeutisk ækvivalens eller bioækvivalens. Alle lægemiddelgrupper og -stoffer er omfattet af substitutionsordningen.

Der substitueres mellem tabletter og kapsler med systemisk virkning og umiddelbar udløsning, forskellige salte af aktivt stof, selvom der kan være forskel på de godkendte indikationer. Cremer, salver og lignende substitueres kun indbyrdes, hvis sammensætningen er ens (inkl. parfume og konserveringsmiddel).

Lægemiddelstyrelsen tillader ikke generisk substitution for præparater, hvor automatisk substitution kan medføre risiko for forkert anvendelse eller andre problemer, der vil kunne påvirke patienternes compliance. Eksempler på sådanne situationer findes i tabel 2 nedenfor.


Tabel 2: Situationer med stor risiko for compliance problemer

Depotpræparater Substitueres kun, hvis samme doseringsinterval anført i SPC'et
Endosis- kontra flerdosisbeholder Substitueres ikke
Forskellig styrkeangivelse Substitueres ikke
Forskelligt indtagelsestidspunkt, fx i forbindelse med føde Substitueres ikke
Præparater, der kræver færdigtilberedning af patienten Substitueres kun, hvis samme færdigtilberedning skal anvendes
Tabletter/kapsler til at opløse, bruse, tygge, smelte, eller til anvendelse i mundhulen m.m. Substitueres som hovedregel ikke indbyrdes med mindre særlige forhold taler herfor
Næsespray, inhalationspræparater, øjendråber m.m. Kan alene substitueres, hvis der er tale om samme device til administration.

Fik du svar på dine spørgsmål?

Beskriv, hvordan vi kan forbedre hjemmesiden. Vær opmærksom på, at vi ikke besvarer spørgsmål stillet via denne funktion.