Bioækvivalens og mærkning af lægemidler med henblik på generisk substitution

Opdateret 5. juli 2019

Substitution kan foretages mellem synonyme lægemidler med samme styrke og sædvanligvis samme lægemiddelform, hvis der er påvist direkte terapeutisk ækvivalens eller bioækvivalens. Alle lægemiddelgrupper og -stoffer er omfattet af substitutionsordningen. Lægemiddelstyrelsen tillader dog ikke generisk substitution for præparater, hvor automatisk substitution kan medføre risiko for forkert anvendelse eller andre patientproblemer.

Når en virksomhed søger om markedsføringstilladelse til et generisk lægemiddel og Lægemiddelstyrelsen i den forbindelse tager stilling til generisk substitution, er der en række krav til resultaterne af bioækvivalensundersøgelserne. Derudover er der nogle generelle kriterier for mærkning af generika med henblik på substitution.

Krav til resultater af bioækvivalensundersøgelser - acceptgrænser

90%-konfidensintervallet i bioækvivalensundersøgelser for ratio test versus reference for hhv. AUC og Cmax skal almindeligvis ligge inden for 80,00-125,00%, men i særlige tilfælde, fx for substanser med smalt terapeutisk indeks, kan dette interval indsnævres til 90,00-111,11%.

Det fremgår af Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1/ Corr), som danner grundlag for godkendelse af generika med henvisning til bioækvivalens over for eksempelvis 'Brand Leader'.

For en række substanser eller terapeutiske grupper har Lægemiddelstyrelsen vurderet, at der muligvis kan opstå terapeutiske problemer ved substitution mellem præparaterne. Derfor har Lægemiddelstyrelsen indsnævret grænserne for, hvornår disse lægemidler kan mærkes med henblik på automatisk substitution, eller for nogle lægemidlers vedkommende helt ophævet generisk substitution, se venligst tabel 1.

Listen afspejler den nuværende situation, og der kan opstå behov for justeringer i forbindelse med fremtidige, konkrete sager.

Tabel 1: Acceptgrænser for generisk substitution

Stof

ATC

Acceptgrænser for AUC og Cmax

Aminophylline/Theofyllin

R03DA05
R03DA04
R03DB04
R03DA54
R03DA74

90,00-111,11 %

Lithium

N05AN01

90,00-111,11 %

Thyroxin

H03AA

Kan ikke substitueres

Vitamin K-antagonister

B01AA

Kan ikke substitueres

Phenytoin
Carbamazepin
Valproat
Andre antiepileptika

N03AB02
N03AF01
N03AG01
Andre N03

Kan ikke substitueres
Kan ikke substitueres
Kan ikke substitueres
90,00-111,11 %

Visse immunsuppresiva:
Ciclosporin
Tacrolimus

L04AD01
L04AD02

Kan ikke substitueres

Antiarrytmika

C01B

90,00-111,11 %

Centralt virkende anorektika

A08AA

90,00-111,11 %

Tricykliske antidepressiva

N06AA

90,00-111,11 %

Kriterier for mærkning af generika henblik på substitution

Substitution kan foretages mellem synonyme lægemidler med samme styrke og sædvanligvis samme lægemiddelform (se dog undtagelser nedenfor), og hvor der er påvist direkte terapeutisk ækvivalens eller bioækvivalens. Alle lægemiddelgrupper og -stoffer er omfattet af substitutionsordningen.

Der substitueres mellem tabletter og kapsler med systemisk virkning og umiddelbar udløsning, forskellige salte af aktivt stof, selvom der kan være forskel på de godkendte indikationer. Cremer, salver og lignende substitueres kun indbyrdes, hvis sammensætningen er ens (inkl. parfume og konserveringsmiddel).

Lægemiddelstyrelsen tillader ikke generisk substitution for præparater, hvor automatisk substitution kan medføre risiko for forkert anvendelse eller andre problemer, der vil kunne påvirke patienternes compliance. Eksempler på sådanne situationer findes i tabel 2 nedenfor.

Tabel 2: Situationer med stor risiko for compliance problemer

Depotpræparater Substitueres kun, hvis samme doseringsinterval anført i SPC'et
Endosis- kontra flerdosisbeholder Substitueres ikke
Forskellig styrkeangivelse Substitueres ikke
Forskelligt indtagelsestidspunkt, fx i forbindelse med føde Substitueres ikke
Præparater, der kræver færdigtilberedning af patienten Substitueres kun, hvis samme færdigtilberedning skal anvendes
Tabletter/kapsler til at opløse, bruse, tygge, smelte, eller til anvendelse i mundhulen m.m. Substitueres som hovedregel ikke indbyrdes med mindre særlige forhold taler herfor
Næsespray, inhalationspræparater, øjendråber m.m. Kan alene substitueres, hvis der er tale om samme device til administration.

Fik du svar på dine spørgsmål?

Beskriv, hvordan vi kan forbedre hjemmesiden. Vær opmærksom på, at vi ikke besvarer spørgsmål stillet via denne funktion.


...